抗菌藥物對耐藥菌感染的合理應(yīng)用

【關(guān)鍵詞】 抗菌藥物； 耐藥菌； 合理應(yīng)用

抗菌藥物是我國臨床應(yīng)用最多的一類藥物，占所有藥物的30%左右，其中存在諸多應(yīng)用不合理情況，由此導(dǎo)致的細(xì)菌耐藥也十分明顯與突出，衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)2006～2007年度監(jiān)測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，我國大多數(shù)住院患者耐藥突出，這與抗菌藥物長期過度或濫用加速細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生、促進(jìn)耐藥流行密切相關(guān)。對抗菌藥物的使用應(yīng)加強(qiáng)管理，減少非必須抗菌藥物的應(yīng)用，根據(jù)本地區(qū)和醫(yī)院情況制定相應(yīng)的控制措施。患者在用藥前盡可能進(jìn)行病原學(xué)檢測及藥物敏感試驗，可作為臨床用藥時的參考。控制細(xì)菌耐藥一方面要控制感染，另一方面要正確應(yīng)用抗菌藥物，兩方面要相結(jié)合。

1 避免細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生

抗菌藥物的耐藥率在不斷增加，給患者健康乃至生命造成重大危害。減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生、延緩細(xì)菌耐藥產(chǎn)生、合理應(yīng)用抗菌藥物是全世界共同關(guān)注的問題。為此我國衛(wèi)生行政部門和藥品監(jiān)督管理部門積極采取措施，為加強(qiáng)抗菌藥物的使用管理，先后頒發(fā)了《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》、《進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知》等相關(guān)文件，通過正確的診斷，判斷有無使用抗菌藥物的指征，確定正確的病原菌是合理選用抗菌藥物的先決條件，因此必須盡早確立病原學(xué)診斷。在開始使用抗菌藥物治療前應(yīng)采取各種有關(guān)標(biāo)本（血常規(guī)、痰培養(yǎng)、尿常規(guī)、膽汁、腦脊液及各種體液）分離和鑒定病原菌，并作細(xì)菌藥敏試驗，同時保留細(xì)菌樣本，以便需要時做聯(lián)合藥敏試驗之用。

要了解本地區(qū)致病原菌的耐藥性，革蘭陰性菌、革蘭陽性菌的流行趨勢和易感性，以及考慮抗菌藥物的作用機(jī)理、病原菌的最低抑菌濃度（MIC）、達(dá)到感染部位的滲透能力等。殺菌的抗菌藥物分為時間依賴性和濃度依賴性，時間依賴性抗菌藥物其殺菌效果主要取決于血藥濃度超過病原菌的MIC值得時間，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)超過劑量間隔時間的40%^［1］，當(dāng)細(xì)菌經(jīng)常或長時間處于防細(xì)菌變異濃度（MPC）和MIC之間時（耐藥變異選擇窗）就容易產(chǎn)生耐藥性，這就要求人們在應(yīng)用抗菌藥物時盡量選用細(xì)菌變異窗較短的藥物。濃度依賴性抗菌藥物每日給一次藥，在血漿中有較高的峰濃度能發(fā)揮最大作用，如氨基糖苷類、氟喹諾酮類、兩性霉素B等。時間依賴性且抗菌作用時間較長（抗菌后效應(yīng)PAE）的抗菌藥物，每日給一次藥，如阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類、糖肽類、碳青霉烯類等。

2 抗感染治療的降階梯策略

越來越多的證據(jù)表明初始治療失敗導(dǎo)致罹患和病死增加。不恰當(dāng)?shù)某跏贾委熓侵杆玫目咕幬餂]有覆蓋目標(biāo)病原體，或目標(biāo)病原體對所用抗菌藥物耐藥。具有耐藥菌感染高危因素者，初始治療應(yīng)采取廣譜或聯(lián)合治療，盡可能覆蓋感染病原體。在一旦病原學(xué)診斷明確后，應(yīng)立即改為敏感和針對性強(qiáng)的窄譜抗菌藥物。在改善預(yù)后同時，減小耐藥菌產(chǎn)生，此為降階梯治療。

降階梯策略是上述治療感染與控制耐藥的有機(jī)統(tǒng)一，是經(jīng)驗治療與目標(biāo)治療的有機(jī)結(jié)合。目前認(rèn)為，降階梯治療不失為一種平衡策略，既能對有耐藥菌感染高危因素患者提供恰當(dāng)初始治療，又可避免不必要地使用過多抗菌藥物。在實施降階梯治療策略的時候有幾點值得注意^［2］，第一，降階梯治療的對象應(yīng)該是危及生命的嚴(yán)重感染。臨床醫(yī)生應(yīng)該從宿主免疫狀態(tài)、臨床病狀、病原體致病性和耐藥性及獲得感染場所等角度綜合考慮，并根據(jù)器官功能狀況等評價感染嚴(yán)重程度，從而決定是否實施降階梯治療。第二，降階梯治療方案的選擇要努力做到“到位而不越位”，要求個體化選擇藥物，做到“到位”易，做到“不越位”難，其關(guān)鍵在于對病原體耐藥性的判斷。臨床上的重癥感染并非皆為耐藥菌感染，敏感細(xì)菌同樣可以導(dǎo)致嚴(yán)重感染（如肺炎鏈球菌、嗜肺軍團(tuán)菌、肺孢子菌等）。判斷是否耐藥菌感染應(yīng)從諸如年齡、基礎(chǔ)疾病、近期住院、近期抗菌藥物的使用、感染獲得場所、所在地區(qū)耐藥病原體的流行狀況等全面分析，動輒碳青霉素類或萬古霉素的做法實為不妥。第三，病原學(xué)診斷仍是臨床醫(yī)生應(yīng)該關(guān)注的主要問題，在經(jīng)驗性治療之前應(yīng)盡可能留取病原菌培養(yǎng)標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)和藥敏試驗，治療開始后的細(xì)菌培養(yǎng)往往會出現(xiàn)其他非真正的致病菌。

3 抗菌藥物短療程治療策略

隨著抗菌藥物基礎(chǔ)研究的深入、抗菌藥物藥代動力學(xué)和藥效學(xué)研究的取得進(jìn)步、藥物劑量合理的確定，細(xì)菌感染的短療程治療引起關(guān)注和研究。Dunbar等對CAP的研究發(fā)現(xiàn)^［2］，左氧氟沙星750 mg每日1次5 d短療程與500 mg每日1次10 d療程的臨床成功率以及細(xì)菌學(xué)清除率沒有差異。1998年～2001年間發(fā)表的6629例慢性支氣管炎急性加重抗菌治療研究結(jié)果表明，不同藥物3～5 d療程與8～14 d療程和細(xì)菌性療效相當(dāng)。近期歐洲一項多中心隨機(jī)對照研究表明，除了銅綠假單孢菌等非發(fā)酵菌外，抗菌治療8 d和15 d治療組病死率、復(fù)發(fā)率沒有差別。

4 抗菌藥物聯(lián)合治療要有明確的指征

聯(lián)合治療曾被成功地用于抗結(jié)核治療，用于減少耐藥性，然而在醫(yī)院獲得性肺炎中沒有令人信服的證據(jù)證明這種觀點。然而，有些間接證據(jù)證明聯(lián)合治療可能有用。提示聯(lián)合窄譜抗菌藥物長期使用可能有助于抑制對廣譜抗菌藥物耐藥，而且能有效治療嚴(yán)重感染包括菌血癥。單一藥物可能有效治療的感染，不需聯(lián)合用藥，僅在下列情況下聯(lián)合用藥：病原菌尚未查明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者的嚴(yán)重感染；單一抗菌藥物不能控制的需氧菌混合感染，2種或2種以上病原菌感染；單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染；需長程治療，但病原菌易對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性感染；聯(lián)合用藥的協(xié)同作用可使單一抗菌藥物劑量減小，因而減少不良反應(yīng)。

5 減少細(xì)菌耐藥的抗菌藥物應(yīng)用

面對細(xì)菌耐藥，如何控制耐藥菌流行與治療耐藥菌感染同樣重要。近年來，在如何減少與降低醫(yī)院或病房內(nèi)耐藥菌流行也進(jìn)行了較多的嘗試，取得了一定成績，其中抗菌藥物限制、抗菌藥物輪換以及策略性抗菌藥物干預(yù)的具有一定的臨床意義。

細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生與抗菌藥物使用具有明確的相關(guān)性，如大環(huán)內(nèi)酯類的應(yīng)用與鏈球菌對其耐藥有直接關(guān)系，細(xì)菌對喹諾酮耐藥也與該類藥物的用量呈正相關(guān)。有鑒于此，如果有目的的限制某些耐藥突出的抗菌藥物，細(xì)菌脫離與其接觸，對減少細(xì)菌耐藥將起到一定效果；如果能通過法律禁止動物飼料添加抗菌藥物，也能控制細(xì)菌耐藥的流行。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ 執(zhí)業(yè)藥師協(xié)會.全國執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育教材.北京：中國中醫(yī)藥出版社，2006：136.

［2］ 執(zhí)業(yè)藥師協(xié)會.全國執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育教材.北京：中國中醫(yī)藥出版社，2009：82.