非酒精性脂肪性肝病與動脈粥樣硬化的關(guān)系

【摘要】 目的 探討非酒精性脂肪性肝病與動脈粥樣硬化的關(guān)系及可能機制。方法 122例門診及住院患者根據(jù)B超檢查結(jié)果分為2組，非酒精性脂肪性肝病組62例和正常對照組60例，對2組患者的動脈粥樣硬化情況及其相關(guān)因素進行分析。結(jié)果 非酒精性脂肪性肝病組BMI、腰臀比值、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、胰島素濃度、高密度脂蛋白、甘油三酯、高敏C反應(yīng)蛋白、胰島素抵抗指數(shù)及比例、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和γ-氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）；總膽固醇、低密度脂蛋白、脂蛋白A兩組水平相似；非酒精性脂肪性肝病組頸動脈斑塊檢出率和頸動脈內(nèi)膜中層厚度均高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。經(jīng)多變量分析發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪性肝病和IMT及斑塊呈顯著相關(guān)（OR 8.3，95% CI 1.2～7.7，P0.001）。結(jié)論 非酒精性脂肪性肝病患者動脈粥樣硬化的患病率高于正常對照組，非酒精性脂肪性肝病為動脈粥樣硬化的危險因素，機制可能與內(nèi)臟性肥胖、胰島素抵抗和非酒精性脂肪性肝病狀態(tài)下增加的氧化應(yīng)激特性及血脂紊亂、炎癥反應(yīng)有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 非酒精性脂肪性肝病； 動脈粥樣硬化

Relationship between nonalcoholic fatty liver disease and artherosclerosis CHEN Jing，ZHAO Yu，YANG Li-li，et al.Third Affiliated Hospital of Qiqihaer Medical College，Qiqihaer 161000，China

【Abstract】 Objective To investigate the relationship and pathogenesis between nonalcoholic fatty liver disease and atherosclerosis.Methods 122 cases of outpatient and inpatient were divided into nonalcoholic fatty liver disease group（n62）and normal control group（n60） according to the results of B-ultrasound.The correlation between atheroscl-erosis and related factors were studied.Results In the nonalcoholic fatty liver disease group the BMI，waist-hip ratio，systolic blood pressure，diastolic blood pressure， fasting glucose，insulin levels，high density lipoprotein，triglyceride，high sensitive C-reactive protein，insulin resistance index and ratio，alanine aminotransferase，aspartate aminotransferase and γ-GGT glutamyl compared with the control group was significantly （P<0.001）;total cholesterol，low density lipoprotein lipoprotein A levels were similar in both groups;The common carotid artery intima-media thickness and the rate of carotid artery plaque of nonalcoholic fatty liver disease group were significantly higher than those of normal control group（P<0.05）.After multivariate analysis，non-alcoholic fatty liver disease and the IMT and plaque was significantly correlated（OR 8.3，95% CI 1.2～7.7，P0.001）.Conclusion The risk of atherosclerosis is higher in patients with nonalcoholic fatty liver disease than the patients without nonalcoholic fatty liver disease.Nonalcoholic fatty liver disease is a risk factor of atherosclerosis.The pathogenesis may be related to visceral obesity，insulin resistance and nonalcoholic fatty liver disease state characteristics of the increased oxidative stress and lipid disorders，inflammatory reaction.

【Key words】 Nonalcoholic fatty liver disease； Atherosclerosis

非酒精性脂肪性肝病是一種病變主體在肝小葉以肝細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為病理特征但無過量飲酒史的臨床綜合征，包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三種主要類型。患者常伴有體重過重或肥胖、糖耐量異常或2型糖尿病以及血脂紊亂等易患因素。動脈粥樣硬化是一種全身彌漫性的病理狀態(tài)，是冠心病、腦卒中及其他阻塞性血管疾病的病理基礎(chǔ)。大多數(shù)心血管疾病在首次出現(xiàn)臨床癥狀前就已有明顯的動脈粥樣硬化。頸動脈是動脈粥樣硬化的好發(fā)和早發(fā)部位，其內(nèi)膜中層厚度的增加是動脈粥樣硬化的早期指征。本研究旨在探討非酒精性脂肪性肝病與動脈粥樣硬化的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年4月～2009年10月筆者所在醫(yī)院門診及住院的患者122例為研究對象，其中男93例，女29例，年齡32～62歲，平均（53.4±10.3）歲，排除肝炎病毒感染、自身免疫性肝病、肝硬化、嚴(yán)重肝腎功能不全、腫瘤及惡性病患者、嚴(yán)重的急性感染或代謝紊亂等情況者。將122例患者根據(jù)B超是否檢出非酒精性脂肪性肝病分為兩組，非酒精性脂肪性肝病組62例，其中男48例，女14例，平均年齡（50.2±5.3）歲；正常對照組60例，其中男45例，女15例，平均年齡（54.3±8.6）歲。

1.2 觀測指標(biāo) 詢問病史包括年齡、性別、糖尿病史、高血壓史、吸煙史、飲酒史等。計算人體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和腰臀比（WHR），按2000年亞洲成人肥胖工作組標(biāo)準(zhǔn)，以BMI≥25 kg/m^{2>/sup>為肥胖。并統(tǒng)一采集空腹肘靜脈血，進行空腹血糖（FBG）、膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、脂蛋白A （ApoA）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、胰島素濃度和高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的檢測，其中高敏C反應(yīng)蛋白和胰島素濃度用標(biāo)準(zhǔn)放免法測定。用穩(wěn)態(tài)平衡法（HOMA法）計算胰島素抵抗指數(shù)（IR）。}

使用IP彩超診斷儀，探頭頻率為7.5 MHz。管腔內(nèi)膜交界面到中膜與外膜交界面之間的垂直距離即為內(nèi)膜中層厚度（IMT）。受檢者取仰臥位，頭部偏向非檢查側(cè)，充分暴露頸部，沿胸鎖乳突肌外緣縱切掃查，測定頸動脈壁的最厚處及距此近心1 cm及遠(yuǎn)心1 cm三點， 取其平均值為IMT值。IMT值>1.2 mm診斷CAS。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)采用中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組，非酒精性脂肪性肝病診療指南所制定的“非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)”^［1］，并經(jīng)B超證實為非酒精性脂肪性肝病；（2）糖尿病:符合1999年世界衛(wèi)生組織的診斷標(biāo)準(zhǔn)^［2］，糖尿病癥狀加任意時間血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L，或FBG水平≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）試驗中，餐后2 h血糖水平≥11.1 mmol/L。（3）高血壓:以《中國高血壓防治指南》（2005年修訂版）為診斷標(biāo)準(zhǔn)^［3］，即收縮壓≥18.62 kPa和（或）舒張壓≥11.97 kPa為高血壓。排除由腎臟等其他基礎(chǔ)疾病引起的繼發(fā)性高血壓。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 10.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間的比較采用t檢驗，計數(shù)資料用χ^{2>/sup>檢驗，參數(shù)間相關(guān)性應(yīng)用Pearson相關(guān)和多變量logistic回歸分析，雙尾檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。}

2 結(jié)果

非酒精性脂肪性肝病組多為肥胖患者，尤其內(nèi)臟性肥胖，多有高血壓和糖尿病病史。非酒精性脂肪性肝病組的BMI、腰臀比值、收縮壓、舒張壓均顯著高于對照組（P<0.001），吸煙、飲酒兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 非酒精性脂肪性肝病和對照組一般情況比較

續(xù)表：

注:與對照組比較，^{*>/sup>P<0.001}

非酒精性脂肪性肝病組的空腹血糖、胰島素濃度、高密度脂蛋白、甘油三酯、高敏C反應(yīng)蛋白、胰島素抵抗指數(shù)及比例與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）；總膽固醇、低密度脂蛋白、脂蛋白a兩組水平相似;脂肪肝組谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平幾乎為正常值的兩倍；相關(guān)分析顯示，高敏C反應(yīng)蛋白水平與谷丙轉(zhuǎn)氨酶（r0.39）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（r0.41）顯著相關(guān)。見表2。

表2 非酒精性脂肪性肝病組和對照組實驗室指標(biāo)的比較（x±s）

續(xù)表：

注:與對照組比較，^{*>/sup>P<0.001}

超聲指標(biāo)中，非酒精性脂肪性肝病組較對照組IMT表現(xiàn)出增加的平均值和最大值及斑塊發(fā)生率，經(jīng)模型（包括年齡、性別及各種心血管危險因素）矯正后，兩組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 非酒精性脂肪性肝病組和對照組頸動脈超聲測值的比較（x±s）

注:與對照組比較，^{*>/sup>P<0.05，**P<0.001}

經(jīng)年齡、性別和各種心血管危險因子矯正后的多變量分析發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪性肝病和IMT及斑塊呈顯著的雙變量關(guān)系；多變量log-istic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡（OR 2.6/10.0，95% CI 1.2～4.3，P0.002）、非酒精性脂肪性肝病（OR 8.3，95% CI 1.2～7.7，P0.001）、甘油三酯（OR 3.4，95% CI 1.5～7.7，P0.013）是IMT增加的獨立預(yù)測因子。

3 討論

隨著生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝病患病率不斷升高，這可能與肥胖及其相關(guān)代謝紊亂患病率增加有關(guān)^［4］。歐美國家目前非酒精性脂肪性肝病的患病率約為17%～33%。我國非酒精性脂肪性肝病的患病率也在不斷上升。2002年10月～2003年4月進行的流行病學(xué)調(diào)查顯示，上海市成人非酒精性脂肪性肝病的患病率約為15.35%^［5］。非酒精性脂肪性肝病是由遺傳2環(huán)境2代謝應(yīng)激相關(guān)因素所致的臨床病理綜合征，與BMI、腰圍臀圍比值、胰島素抵抗等因素密切相關(guān)，已成為代謝性胰島素抵抗綜合征的另外一種肝內(nèi)臨床表現(xiàn)^［6］。本組研究資料顯示，非酒精性脂肪性肝病組多為肥胖患者，尤其是內(nèi)臟性肥胖，多有血脂異常、高血壓和糖尿病病史，并且非酒精性脂肪性肝病患者的空腹血糖和胰島素水平增高，胰島素抵抗所占的比例也較高，提示非酒精性脂肪性肝病患者呈現(xiàn)出與代謝綜合征相關(guān)因子的聚集性。IR和內(nèi)臟型肥胖是代謝綜合征的兩個主要的危險因素，對NAFLD病情預(yù)后起決定作用，并能預(yù)測CVD事件，是NAFLD和AS進展的樞紐。全身的IR以及腹型肥胖可能是NAFLD與加速性CAS的一個聯(lián)結(jié)點^［7］。

頸動脈超聲測量的頸動脈IMT與主動脈粥樣硬化的出現(xiàn)密切相關(guān)，是心、腦血管事件的獨立危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪性肝病組IMT和頸動脈斑塊較對照組顯著增高，經(jīng)過包括各種心血管危險因素的模型矯正后仍然具有統(tǒng)計學(xué)意義。多變量logistic回歸分析顯示，非酒精性脂肪性肝病可獨立于代謝綜合征各因子而與異常的頸動脈粥樣硬化密切相關(guān)。提示非酒精性脂肪性肝病患者存在增加的動脈粥樣硬化危險，非酒精性脂肪性肝病為動脈粥樣硬化的危險因素。NAFLD與早期CAS密切相關(guān)，是CAS形成的早期獨立標(biāo)志物^［8］，并且這個聯(lián)系獨立于典型的危險因素（如IR、腹型肥胖等）。NAFLD患者與普通人群相比，多一個死亡風(fēng)險。

非酒精性脂肪性肝病患者易發(fā)生AS考慮與下列因素有關(guān)：（1）NAFLD促進全身炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激。在單純性非酒精性脂肪性肝病向NASH進展過程中，氧化打擊和亞臨床炎癥起著重要作用，而這可能也與NAFLD患者動脈粥樣硬化的發(fā)生有關(guān)。肝脂肪變相關(guān)的活性氧刺激脂肪酸氧化，伴隨著肝細(xì)胞損傷和炎癥細(xì)胞因子釋放，促進前炎癥反應(yīng)，這除可導(dǎo)致肝臟局部損傷外，還可能參與動脈硬化的發(fā)病。研究提示NAFLD時肝臟局部的炎癥、內(nèi)皮功能障礙、高凝血低纖溶狀態(tài)以及氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化等改變，與肝臟局部損傷關(guān)系密切；此外可能還會通過影響全身血液循環(huán)、加劇胰島素抵抗，促進動脈硬化和冠心病的發(fā)生^［9］。（2）脂肪激素的作用。肝細(xì)胞脂肪變后具有了部分脂肪細(xì)胞的功能，瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素是最主要的三種由脂肪細(xì)胞分泌的激素，與動脈硬化密切相關(guān)。肝臟脂肪變及其伴隨的炎癥導(dǎo)致脂肪激素分泌異常可能參與動脈粥樣硬化的發(fā)病^［10］。

本研究發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪性肝病組轉(zhuǎn)氨酶升高幾乎為正常數(shù)值的兩倍，且高敏C反應(yīng)蛋白水平與肝炎最敏感的血清標(biāo)志物谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶強烈相關(guān)。患病組的hs-CRP水平均顯著高于對照組，在肝細(xì)胞脂肪變性進展為非酒精性脂肪性肝炎、纖維化及肝硬化過程中，氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)起著重要作用，且與代謝綜合征組分密切相關(guān)。在炎癥環(huán)境中，發(fā)生持續(xù)的肝細(xì)胞壞死和凋亡，并且加重了AS的進展，這個過程尤其依賴于肝細(xì)胞產(chǎn)生了大量的CRP。

總之，非酒精性脂肪性肝病與動脈粥樣硬化關(guān)系密切，非酒精性脂肪性肝病患者為動脈粥樣硬化的高危人群，機制可能涉及內(nèi)臟性肥胖、胰島素抵抗和非酒精性脂肪性肝病狀態(tài)下增加的氧化應(yīng)激特性及血脂紊亂、炎癥反應(yīng)有關(guān)，可認(rèn)為NAFLD是AS一個新的危險因素。對于腹部檢測到非酒精性脂肪性肝病者應(yīng)警惕可能增加的心血管事件危險并應(yīng)及時加強代謝紊亂和動脈粥樣硬化監(jiān)測，同時及時進行臨床干預(yù)，以減少心腦血管疾病的發(fā)生。

參 考 文 獻

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