熱休克蛋白70在抗感染與免疫中的作用

摘要：抗感染免疫是動物機體抵抗病原體感染的能力。熱休克蛋白７０通過激活天然免疫細胞活化等方式參與機體天然免疫，通過調節抗原遞呈細胞對抗原的加工與遞呈，增強免疫應答和參與免疫球蛋白組裝等方式發揮對適應性免疫的影響，進而參與感染與免疫。根據國內外近年來對熱休克蛋白７０的研究概況，對熱休克蛋白７０在機體抗感染免疫中的作用進行了綜述。

關鍵詞：熱休克蛋白７０；抗感染免疫；天然免疫；適應性免疫

中圖分類號：Ｒ３９２．１２ 文獻標識碼：Ｂ 文章編號：１００７－２７３Ｘ（２０11）12-0012-03

熱休克蛋白（Ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＨＳＰ），又稱應激蛋白（Sｔｒｅｓｓ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＳＰ），是一組在結構上高度保守的多肽，廣泛存在于自然界原核、真核細胞中。自從20世紀７０年代由美國學者Ｔｉｓｓｉｅｒｅｓ等發現以來，生物學界科學家對ＨＳＰ的生物學功能進行了廣泛深入研究。根據ＨＳＰ的相對分子質量，將ＨＳＰ主要分成６個家族：大分子量ＨＳＰ家族、ＨＳＰ９０家族、ＨＳＰ７０家族、ＨＳＰ６０家族、小分子量ＨＳＰ家族和泛素［１］。其中ＨＳＰ７０家族是最保守、最重要的一族，在大多數生物中含量最多，ＨＳＰ７０家族成員眾多，它們在進化上高度保守，種屬間同源性高，并且在正常細胞內和應激狀態下均有表達。ＨＳＰ７０家族的功能表現在多方面，在充當分子伴侶、細胞保護作用、抗細胞凋亡、抗氧化以及免疫應答中都起著重要作用［２－６］。近些年來，科學家們逐漸發現ＨＳＰ７０在機體正常情況下免疫耐受的維持和免疫應急條件下的抗原遞呈及免疫應答方面發揮著重要作用。ＨＳＰ７０可通過模式識別受體（ＰＲＲ）傳遞信號給天然免疫系統，進而激活效應細胞產生免疫應答，在天然免疫中發揮作用。在適應性免疫中，ＨＳＰ７０也具有識別、結合和呈遞抗原肽的作用，結合的ＨＳＰ７０－抗原肽復合物能夠激活產生特異性的Ｔ細胞特異性免疫應答［３］。所以，ＨＳＰ７０成為了目前眾多免疫學家關注的熱點，對其免疫學效應做了全面的研究。本文根據國內外近幾年對ＨＳＰ７０研究的情況，對ＨＳＰ７０在機體抗感染免疫中所起的作用進行了綜述。

１ ＨＳＰ７０在天然免疫中的作用

天然免疫是機體防御病原體入侵的第一道防線，它通過調節適應性免疫中抗原受體的域值和誘導關鍵協同刺激分子以及細胞因子對適應性免疫起調節作用。天然免疫系統像適應性免疫系統一樣，通過一定的受體迅速識別大量不同的病原體并作出應答。Medzhitor等［７］將天然免疫系統識別的受體稱為模式識別受體（ＰＲＲ），ＰＲＲ可分為介導內吞受體、轉導信號受體和分泌性蛋白質分子３種類型，不同的ＰＲＲ可以在一定程度上識別區分不同類型的病原體，主要是微生物的產物，例如脂多糖（ＬＰＳ）、細菌脂蛋白、ＨＳＰｓ等。

在２０世紀末的一些研究普遍表明，ＨＳＰ７０能夠刺激機體的單核巨噬細胞、樹突狀細胞、自然殺傷性細胞等天然免疫細胞活化，介導免疫細胞產生相關細胞因子和表面標志變化，參與免疫細胞的成熟分化和免疫學信號途徑優化等過程，從而介導天然免疫應答［８］。ＨＳＰ７０能夠直接與ＴＬＲ相互作用活化天然免疫細胞介導固有免疫應答，通過對ＴＬＲｓ遺傳互補系統的研究發現［９］，ＨＳＰ７０與ＴＬＲ４或ＴＬＲ２結合組成二聚體幫助ＴＬＲ４或者ＴＬＲ２對配體的識別，ＴＬＲｓ和相應的配體結合后，在ＣＤ１４和ＭＤ２輔助蛋白的幫助下通過ＭｙＤ８８依賴性途徑最終引起ＮＦ－?資Ｂ的活化，ＮＦ－?資Ｂ的活化后誘導單核細胞分泌白細胞介素－８（ＩＬ－８）和腫瘤壞死因子－α（ＴＮＦ－α）。ＨＳＰ７０還可以與ＬＰＳ等病原相關分子模式（ｐａｔｈｏｇｅｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｔｅｒｎｅｓ，ＰＡＭＰｓ）結合，從而調節ＰＡＭＰ誘導的ＴＬＲ模式識別受體（ＰＲＲｓ）活化信號通路，活化天然免疫細胞，進而釋放細胞因子。ＨＳＰ７０不僅能活化天然免疫細胞，使其釋放細胞因子，還可以通過高表達反饋性抑制細胞因子的轉錄，從而達到對天然免疫反應的調節［１０］。

２ ＨＳＰ７０在適應性免疫中作用

２．１ ＨＳＰ７０參與抗原的加工和呈遞

當抗原呈遞細胞（ＡＰＣ）攝入外源性抗原后，可在細胞內誘導生成大量ＨＳＰ７０家族成員：７２×１０３／７４×１０３肽結合蛋白（ＰＢＰ７２／７４），ＰＢＰ７２／７４與抗原及ＡＴＰ結合，使抗原解離出肽片段，再由ＰＢＰ７２／７４將抗原肽傳遞給ＭＨＣⅡ類分子，表達至細胞膜上，遞呈給免疫活性細胞（Ｔ／Ｂ細胞）進行免疫應答［１０］。內源性抗原遞呈中，ＨＳＰ７０與內源性抗原產生的抗原多肽結合形成ＨＳＰ－肽復合物，這些復合物將會通過受體介導的內吞作用被抗原遞呈細胞如巨噬細胞和樹突狀細胞等吸收，經過存在于巨噬細胞和樹突狀細胞表面的ＭＨＣＩ類分子遞呈到Ｔ淋巴細胞，這個過程被稱作交叉遞呈作用［１１］。和單獨的抗原遞呈作用相比，ＨＳＰ－肽復合物誘導更強的Ｔ細胞活化作用［１２］。Ｂａｓｕ等［１３］試驗證實，ＣＤ９１是ＨＳＰ７０－肽復合物的受體，通過ＨＳＰ７０將抗原肽定向運載到抗原遞呈細胞表面的ＣＤ９１受體，幫助抗原遞呈細胞完成對抗原肽的識別。在內源性抗原處理過程中，HSP ７０還可與內質網中新合成的空載ＭＨＣⅠ類分子結合，保持其穩定性，直至處理后的內源性抗原肽與其結合。

２．２ 免疫佐劑效應

ＨＳＰ７０不但參與適應性免疫應答的抗原遞呈過程，同時其對適應性免疫應答過程也起到調節的作用，具有免疫佐劑的效應。Ｃｈｅｎ等［１４］以人乳頭瘤病毒１６（ＨＰＶ１６）Ｅ７蛋白為模式抗原，將肺炎分枝桿菌ＨＳＰ７０基因連接到Ｅ７基因下游，構建融合蛋白表達質粒，基因槍接種小鼠，其誘導產生的ＣＴＬ活性至少提高了３０倍，該質粒引起的免疫應答能很好的保護腫瘤細胞對小鼠的攻擊，對實驗室建立的小鼠腫瘤模型有較好的療效。Ｓｕｚｕｅ等［１５］將雞卵清白蛋白大片段（ａａ１６１２７６）融合到肺炎分枝桿菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）ＨＳＰ７０的Ｎ端，純化后免疫小鼠， 可誘導特異性ＣＴＬ應答。Ｈａｕｓｅｒ等［１６］將人ＨＳＰ７０基因連接到ＨＰＶ１６ Ｅ７蛋白基因的下游，構建成表達分泌性融合蛋白的核酸疫苗免疫小鼠后，與只表達抗原基因的核酸疫苗相比，其特異性抗體滴度及ＣＴＬ應答水平均顯著提高。

２．３ ＨＳＰ７０參與感染與免疫

一方面，由于ＨＳＰ７０具有高度保守性，病原體 ＨＳＰ７０如與宿主的ＨＳＰ７０部分同源，可能逃避宿主的免疫防御機制，使病原體增殖；同時，病原體 ＨＳＰ７０亦可發揮應激保護作用，幫助病原體抵御在宿主體內的各種不利環境，增強耐受力，增強某些病原體的毒力及增殖能力［１７］。另一方面，如果ＨＳＰ７０與宿主同源性較低的話，這種差異引起宿主免疫系統針對此病原體ＨＳＰｓ的免疫應答；病原體ＨＳＰｓ可協同病原體特異抗原，共同刺激宿主免疫系統產生免疫應答［１８］。

２．４ ＨＳＰ７０參與抗腫瘤免疫

ＨＳＰ７０由于其攜帶的肽分子的不同，可激發腫瘤特異性或病毒特異性免疫［１９］。在腫瘤疫苗的構建中，ＨＳＰ７０可作為腫瘤肽的高效傳遞系統起支架作用，吸收腫瘤肽進入免疫系統中，ＨＳＰ７０－肽復合物可激發抗腫瘤免疫和ＣＤ８＋ Ｔ細胞的Ｔ淋巴細胞反應［２０］。

２．５ 參與免疫球蛋白的合成及裝配

免疫球蛋白結合蛋白（ＢＩＰ）是ＨＳＰ７０家族中一類特殊蛋白質，在免疫球蛋白的合成過程中發揮了重要作用，ＢＩＰ是在內質網內與免疫球蛋白重鏈結合，形成完整的、有功能的免疫蛋白分子。當免疫應答的漿細胞在其內質網中合成免疫球蛋白重鏈時，ＢＩＰ可立即與重鏈結合，以防止其自行聚合或降解，待輕鏈合成后再將它與輕鏈連接裝配成完整的抗體分子［１０］。

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