慢性乙肝抗病毒治療新要求

　　有些乙肝患者會主動了解和學(xué)習(xí)一些防治知識，對于2010年12月發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》，就有人問到，這一新指南相比2005年的老版指南有何不同，對防治有什么新的意義。事實上，近5年來，國內(nèi)外有關(guān)慢性乙肝的基礎(chǔ)和臨床研究取得了很大進(jìn)展，為此，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會于2010年底對2005年版《慢性乙型肝炎防治指南》進(jìn)行了更新和修訂。本文對新指南中慢性乙肝抗病毒治療的內(nèi)容作簡要的介紹。
　　
　　抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)
　　新版指南放寬了慢性乙肝抗病毒治療適用范圍，指出：HBV—DNA（乙肝病毒DNA）水平超過1×104拷貝/ml和(或)血清ALT(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶)水平超過正常值上限的乙肝患者都需要進(jìn)行抗病毒治療。針對代償期乙型肝炎肝硬化患者，不論ALT正常或升高，只要HBeAg（乙肝表面抗原）陽性HBV—DNA≥104拷貝/ml，或HBeAg陰性HBV—DNA≥103拷貝/ml，就要抗病毒治療。
　　 指南建議最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療。干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量。
　　對于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST（谷草轉(zhuǎn)氨酶）是否升高，建議在患者知情同意的基礎(chǔ)上，及時應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物。干擾素治療有誘發(fā)肝衰竭的風(fēng)險，因此，失代償期肝硬化患者禁用。
　　新版指南對代償期乙肝肝硬化患者更強調(diào)及早進(jìn)行抗病毒治療，其意義在于延緩或降低肝功能失代償和肝細(xì)胞癌的發(fā)生。
　　除了一般的抗病毒標(biāo)準(zhǔn)外，新版指南中還強調(diào)，對HBV—DNA持續(xù)陽性而達(dá)不到一般抗病毒標(biāo)準(zhǔn)者，具以下情形之一也應(yīng)考慮抗病毒治療：
　　1.對ALT大于ULN且年齡大于40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療 ；
　　2.對ALT持續(xù)正常但年齡較大者（大于40歲），應(yīng)密切隨訪，最好進(jìn)行肝活檢；如果肝組織學(xué)顯示Knodell HAI（肝組織學(xué)活性積分）≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療；
　　3.動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)（如脾臟增大）者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時給予抗病毒治療。
　　代償期乙肝肝硬化患者的抗病毒指征也有所變化：不論ALT是否升高，HBeAg（乙肝病毒e抗原）陽性者的抗病毒指征為HBV— DNA ≥104拷貝/毫升（2005版指南中為HBV—DNA ≥105拷貝/毫升）；HBeAg陰性者的抗病毒指征為HBV—DNA ≥103拷貝/毫升（2005版指南中為HBV—DNA ≥104拷貝/毫升）；對于HBV—DNA可檢測到但未達(dá)到上述水平者，如有疾病活動或進(jìn)展的證據(jù)、且無其它原因可解釋，在知情同意情況下，亦可開始抗病毒治療。
　　對于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBV—DNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時應(yīng)用核苷（酸）類藥物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類藥物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類藥物。
　　
　　“優(yōu)化治療”
　　新版指南引入“優(yōu)化治療”概念，也就是進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療應(yīng)選擇符合適應(yīng)證的患者，可通過評估預(yù)測療效并通過及時調(diào)整治療方案獲得更好的療效。
　　如應(yīng)用核苷（酸）類藥物，應(yīng)在治療24周時進(jìn)行評估，如果HBV—DNA完全轉(zhuǎn)陰，則繼續(xù)原藥治療，如HBV—DNA不轉(zhuǎn)陰，則表明患者未完全應(yīng)答，提示遠(yuǎn)期存在耐藥風(fēng)險且療效可能較差，此時應(yīng)當(dāng)調(diào)整治療方案進(jìn)一步優(yōu)化療效。
　　如應(yīng)用干擾素，治療前ALT、HBV—DNA水平和HBV基因型是預(yù)測療效的重要因素，治療12周或24周時， HBV—DNA水平、乙肝病毒e抗原和表面抗原滴度也是預(yù)測療效的指標(biāo)。
　　由此可見，進(jìn)行抗病毒治療時，早期、定期檢測相關(guān)指標(biāo)的變化，對預(yù)測療效、調(diào)整方案進(jìn)而獲得更好的治療效果意義重大。
　　
　　抗病毒療程
　　抗病毒治療的療程問題，即什么時候可以停藥，是患者經(jīng)常問到的問題。新版指南明確了抗病毒的療程，并指出延長療程可以減少疾病復(fù)發(fā)。
　　HBeAg陽性的慢性乙肝患者，使用長效干擾素的療程為1年，服用核苷（酸）類藥物的療程為達(dá)到血清轉(zhuǎn)換后再鞏固治療1年，且總療程不少于2年。
　　HBeAg陰性的慢性乙肝患者，療程則更長，長效干擾素至少使用1年，核苷（酸）類藥物總療程不少于2.5年。
　　為了獲得較好的治療效果，患者在抗病毒治療時一定要聽從醫(yī)生的建議，切勿自行停藥。
　　
　　耐藥的預(yù)防和控制
　　耐藥是乙肝治療中容易出現(xiàn)的。新版指南中強調(diào)耐藥的預(yù)防，提出以下幾條：
　　嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證 肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者（如ALT正常、HBeAg陽性的免疫耐受期），特別是小于30歲時，不宜開始抗病毒治療，尤其是不宜使用核苷（酸）類藥物治療。否則，不僅治療效果不好，而且今后真正需要抗病毒治療的時候，可能會因為已產(chǎn)生耐藥而面臨無藥可用的困境。
　　謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥 如條件允許，開始治療時宜選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物，盡量避免耐藥的發(fā)生。
　　聯(lián)合治療 對合并HIV 感染、肝硬化及高病毒載量者，宜選用強效低耐藥的藥物，或盡早采用無交叉耐藥位點的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療。
　　密切監(jiān)測 盡早對發(fā)生耐藥者給予救援治療，如：定期檢測HBV—DNA，及時發(fā)現(xiàn)異常情況以便采取相應(yīng)措施。2005版指南中提到，對于一種核苷（酸）類藥物耐藥的患者，可以加用另一種藥物或換用更強效的藥物進(jìn)行治療。但通過實際臨床使用，由于換用的藥物與原治療藥物存在交叉耐藥位點，隨著療程延長，同樣會產(chǎn)生新的耐藥，疾病進(jìn)展仍然不能得到控制。因此，新版指南中對出現(xiàn)耐藥如何換藥做出了更明確的規(guī)定，這樣會幫助很多患者少走彎路。
　　避免單藥序貫治療 有研究顯示，因?qū)δ骋缓塑眨ㄋ幔╊愃幬锇l(fā)生耐藥而先后改用其他苷（酸）類藥物治療，可篩選出對多種核苷（酸）類耐藥的變異株。因此，應(yīng)避免單藥序貫治療。