青蒿素“523”秘聞

　　青蒿素不僅被譽為“20世紀后半葉最偉大的醫學創舉”，而且至今還是全球最佳抗瘧藥物。中國科學家屠呦呦因獲美國拉斯克獎而名揚天下，但在屠呦呦背后，卻是中國幾代科研人員為青蒿素研究而付出的艱苦勞動，其中云南、四川等西部地區的科學家更是為此做出突破性的貢獻。有研究者說，“青蒿素是一個奇跡，一個波譎云詭的傳奇，它只會在中國發生……”
　　青蒿素及其衍生物的發明在誕生近40年后，終于贏得世界的承認和贊譽。
　　2011年8月，屠呦呦獲美國拉斯克獎之前，美國科學院院士路易斯·米那一行到中國了解青蒿素的發明史。他問曾經擔任云南“523”項目辦公室主任的傅良書：“‘文化大革命’那么亂，你斗我、我斗你，為什么你們這個工作不能停?”80歲的傅良書答：“因為‘523’是一個緊急戰備任務，是毛主席親自批的。”
　　有知情人士告訴記者，“文革”期間，中國只有兩項科研工作沒停，一個是“兩彈一星”，另一個就是“523”。
　　青蒿素的發明，正是源自“文革”期間這一代號“523”的軍事秘密科研項目。毛主席親自下達的任務
　　傅良書是“523”會議的親歷者。
　　1967年，是“文革”中連開會都找不到一個安靜地方的時期。當年5月23日，國家科委、中國人民解放軍總后勤部在北京飯店聯合召開會議，會上布置了一項秘密的科研攻關任務。
　　上世紀60年代中期，由于引發瘧疾的瘧原蟲對傳統治療藥物氯喹等產生抗藥性，全球瘧疾疫情難以控制。在越南戰場上交戰的美越雙方，都深受抗藥性惡性瘧疾之苦。尋找對付惡性瘧疾的辦法，成為決定越戰勝負的關鍵因素。越南迫切希望中國伸出援手。
　　于是，中國領導人決定興舉國之力，研制抗瘧新藥，支援越南。這項戰備援外的緊急軍工任務以5月23日開會日期為保密代號，稱為“523”項目。
　　云南當時去了3個人。除了傅良書，還有昆明軍區衛生部副部長和科研所副所長。兩位領導因為回去還要受批判，所以他們在會上就對傅良書說：“這個事情回去只有你去張羅了，我們都無能為力了。”
　　按照軍科院制訂的規劃，“523”項目分為幾個研究組，包括臨床研究協作組、中醫藥協作組、化學合成藥協作組以及媒介、免疫、藥械等研究組。聽到這個龐大的規劃，傅良書心想：“到處斗得一塌糊涂，回去怎么搞啊?”
　　“但接受了任務就得搞啊!”回到云南，傅良書先去找省衛生廳。一位副廳長對他說：“我們廳長都被抓起來了，說是什么叛徒啦，我還準備著挨斗呢，你們去找各單位的造反派吧。”
　　傅良書就去各單位找造反派頭頭。造反派一聽，“毛主席批示的我們咋能不參加?”于是，各個被選中的單位迅速成立“523”課題小組，由昆明軍區“523”項目辦公室統一布置任務。
　　據傅良書回憶，云南省前后組織了30多個科研機構、320多名科研人員“參戰”。那時候科研單位的老專家大多“靠邊站”了，“參戰”的大多是中青年研究人員。“云南的組織工作就這樣慢慢落實下來。所以‘文化大革命’我一天也沒參加造反派的活動，就忙這事了。”傅良書說。
　　云南屬于惡性瘧疾高發區，與越南毗鄰，因此一開始就成為“523”項目最重要的驗證現場之一。“文革”如火如荼之時，全國各地的科研小分隊都跑到云南，在荷槍實彈的解放軍戰士護衛下，深入瘧區現場驗證，就地開展試驗。鼎盛之時，云南全省16個地州的30多個縣的1400多個生產隊都涉及該項目，“523”工程的盛況可窺一斑。
　　據“523”領導小組辦公室助理員施凜榮回憶：這場轟轟烈烈的舉全國之力的科研大協作項目，聚集了全國60多個科研單位，參加項目的常規工作人員就有五、六百人，加上中途輪換的，參與者總計有兩、三千人之多。
　　但是，自1967年5月至1972年底，5年多時間過去了，國內雖然也發現了鷹爪、仙鶴草、陵水暗羅等10余種重點抗瘧中草藥，云南藥物研究所也找出了對瘧原蟲有明顯抑制作用的馬兜科植物金不換、管蘭香等草藥，但遺憾的是，這些草藥又都具有無法克服的毒性。草藥篩選工作遲遲沒有突破。
　　1972年3月，在南京召開的全國“523”中草藥專業組會議上，屠呦呦作為北京中醫研究院中藥研究所(以下簡稱北京中藥所)的代表，以“毛澤東思想指導發掘抗瘧中草藥”為題，報告了該所青蒿提取物對鼠瘧原蟲近期抑制率可達100％的實驗結果，引起“523”項目辦公室的重視。
　　項目辦公室立即安排對這一提取物進行臨床試驗。北京和海南的試驗結果顯示，提取物對惡性瘧疾的治愈率達到90％以上。消息傳來，大家深受鼓舞。
　　根據項目辦公室的要求，北京中藥所開始進行青蒿有效抗瘧成分的分離，1972年底分得了三個單體成分，其中1個命名為“青蒿素Ⅱ”。但恰恰就在這一步，問題出現了。動物實驗發現，青蒿素Ⅱ對實驗動物的心臟有明顯的毒性。盡管有疑慮，青蒿素Ⅱ的人體臨床試驗，仍然很快在海南島展開。
　　遺憾的是，帶去可治療14個病例的藥物，只試用了8例便終止了臨床觀察。結果顯示，青蒿素Ⅱ對惡性瘧疾療效不佳，并出現明顯的心臟毒副作用。
　　“523”項目辦公室不得不面臨一個抉擇：是否就此否定青蒿素?
　　云南藥物研究所的偶然發現
　　就在青蒿素Ⅱ研究面臨困境之時，“523”項目組研究單位遍布全國的大協作方式發揮了作用。
　　1972年年底，傅良書到北京參加全國“523”項目辦公室負責人會議。傅良書記得，在這次會議上，衛生部部長劉湘屏一直在批評北京中藥所：“底下各個地區都在積極地做，你們為什么做著做著就不做了?”
　　從北京回來，傅良書向科研人員傳達時提到，北京中藥所發現青蒿的粗提取物有抗瘧作用，但該所已停止研究。他命令云南藥物研究所(簡稱云藥所)集中精力開展對本地蒿屬植物的研究。“我們云南是植物王國，中草藥很多，我們為什么不搞呢?”
　　“那是一段不平凡的歷史。”若干年后，原云藥所“523”課題組成員羅澤淵回首往事，仍止不住心潮澎湃。“文革”期間這一秘密戰備任務，對很多科研人員來說，相當于一次救贖，對羅澤淵更是彌足珍貴的經歷。她說，“當時我們覺得參加這個工作是很了不起的。”
　　因為家庭出身不好，羅澤淵一開始并沒有“資格”參加這個項目。有6年時間，她沒有工作，飽受歧視。1972年，她加入“523”課題組時，這個項目已經有點不景氣了。很多年沒搞出成果，大家的心理壓力都很大。一些研究人員紛紛離開，搞別的項目去了。
　　當傅良書把篩選蒿類植物作為硬性任務布置下來時，云藥所并沒人愿意搞。羅澤淵正好沒什么工作，課題組就讓她來做。
　　羅澤淵立即開始在研究所附近采集植物，制備樣品，以鼠瘧為模型進行篩選。她把昆明附近、單位附近凡是蒿屬植物都一一找來做實驗。
　　1973年春節，羅澤淵去云南大學探訪朋友，在校園內發現了一種一尺多高、氣味很濃的蒿屬植物，當下采了許多，帶回所里曬干后進行提取。她不認得是哪個品種，研究植物的劉遠芳告訴她這是苦蒿，在四川農村很多，夏天用來薰蚊子。
　　當時云藥所對過篩樣品有一套成功的制備模式，每一植物共篩5個樣品，以避免遺漏。經過對苦蒿5個提取物進行鼠瘧過篩，奇跡出現了：滿天星似的原蟲感染血片中，瘧原蟲竟蕩然無存!
　　羅澤淵用柱層析法從活性粗提物中分到了大約五、六種單體，逐一進行鼠瘧過篩，隨后確定了能使鼠瘧100％轉陰的有效成分——“苦蒿結晶Ⅲ”。
　　黃衡是羅澤淵的愛人，多年從事抗瘧藥篩選工作。當他看到“苦蒿結晶Ⅲ”的過篩結果時也非常驚訝，“會不會只是一個偶然?”他驚喜之余，又冷靜地提醒自己。但多次試驗結果重現后，他激動了，“這不是偶然，我們真的找到有效的抗瘧成分了。”
　　依照國際天然化合物命名原則，云藥所將“苦蒿結晶Ⅲ”命名為黃蒿素。
　　云藥所的研究成果引起全國“523”項目辦公室的高度重視。為了對黃蒿素進行更深一步的研究，“523”項目辦公室要求云藥所采集大量藥材，制備更多的黃蒿素單體。當時已是1974年6月初，昆明的大頭黃花蒿大多已花謝葉枯。正當大家為藥源發愁時，研究人員戚育芳告訴大家，四川用的青蒿也是黃花蒿，花期比云南晚，說不定到四川還能采到。
　　戚育芳和課題組成員詹爾益馬上趕赴重慶。當他們得知重慶市藥材公司有一批當年采收的因有葉無花而“不合格”的青蒿正待處理時，真是大喜過望，一口氣買下500公斤運回所里。經鑒定，這批青蒿學名為黃花蒿，產自四川酉陽，分析結果證明，其黃蒿素含量比大頭黃花蒿高出10倍以上。
　　優質藥源的發現，大大地支持了云藥所黃蒿素的研究，也加快了全國青蒿素研究的進程。數十年過去，當年的一個意外發現，使酉陽這個川東最貧困的地區，成為遠近聞名的“青蒿之鄉”。
　　“青蒿素的故事里面的確有很多巧合。”回首青蒿素研究往事，羅澤淵至今激動不已。
　　耿馬成功與全國大會戰
　　1973年秋，全國“523”項目辦公室主任周克鼎到云藥所檢查工作，對云藥所取得的成果既吃驚又欣喜。
　　羅澤淵當時正懷有身孕，周克鼎一次次地囑咐她要注意身體，不要太累了。羅澤淵聽慣了工宣隊粗魯的呵責，當她聽到這位儒雅的領導給她說出溫暖人心的話語時，不由得眼睛濕潤了。
　　臨走前，同來的北京中藥所張衍箴說他們正在分離有效成分，向云藥所索取黃蒿素對照品。羅澤淵有點兒不大情愿，受到工宣隊隊長的批評：“白求恩不遠萬里到中國來支援革命，你這一點點算什么?”羅澤淵只好拿樣品瓶裝了100毫克分給了北京中藥所。
　　1974年9月，云藥所將分離到的數百克黃蒿素制成片劑，交由黃衡和陸偉東攜帶奔赴腦型瘧高發區進行臨床試驗。從思茅到西雙版納，從云縣到耿馬，幾經輾轉，終于找到了惡性瘧、腦型瘧的高發區。
　　由于云藥所臨床驗證人員的力量跟不上，“523”項目組再次發揮大協作優勢，由當時正在耿馬開展兇險型瘧疾救治的廣州中醫藥大學“523”臨床試驗小組的李國橋醫生協助云藥所進行臨床試驗。
　　“數不清的人得瘧疾，地里金黃金黃的稻子成片成片倒下，爛了都沒人去收，到處都是哭聲，絕戶的情況屢見不鮮。”回想起當時耿馬爆發瘧疾的悲慘場景，黃衡記憶猶新。
　　1974年1 2月，經過18例惡性瘧臨床觀察，李國橋認定，從黃花蒿中提取的結晶對治療惡性瘧疾有著非同尋常的作用。試驗表明，僅僅0.2克結晶，就能像炸彈一樣消滅人體內的瘧原蟲，其安全、低毒以及殺滅惡性瘧原蟲的速度，都是氯喹等傳統藥物望塵莫及的。
　　成功的消息傳來，云藥所整個課題組沸騰了，一群30多歲的年輕人，像小孩子一樣抱著又哭又笑。
　　云藥所取得的突破性進展，一掃北京中藥所青蒿素Ⅱ失敗的陰霾，引起了全國參與研究的同行的關注。北京中藥所劉靜明主任帶著助手來了，山東中醫藥研究院的魏振興也來了……
　　青蒿素的后期研究工作從此進入一個新的時期。
　　1975年4月，在成都舉行的全國“523”會議作出了“集中全國抗瘧藥研究的力量，攻下青蒿素，向毛主席匯報”的決定。一個更大規模的協作開始了，更多省、市，軍區和科研單位加入了青蒿素大攻關的行列。
　　四川省中藥所的萬堯德就是當年加入大攻關行列的科研人員之一。
　　萬堯德告訴記者，當時四川動員了40多個單位參加了“523”項目。從1975年至1978年短短3年，全國“523”項目組臨床驗證了6550多例病例，其中四川省占了5300多例。在這5300多例中，萬堯德一個人就完成了650多例。
　　“我們是地方所，分配的任務我們就拼命去做，全力以赴地做。”萬堯德說，唐山大地震那天，半夜3點多，他還在宜賓南部高場給病人看血片，燈泡甩來甩去，卻沒有引起他的注意，第二天聽廣播才知道是唐山大地震。
　　1978年11月，全國召開青蒿素成果鑒定會，會上討論并通過了《青蒿素鑒定書》的送審稿，當時有100多位專家簽了字。
　　萬堯德至今仍保存著當年的《青蒿素鑒定書》。出現在鑒定書上的6家主研單位中，四川省中藥所排名第五。但讓萬堯德沒有想到的是，一年后，他們命運逆轉。
　　1979年9月，國家科委向衛生部中醫研究院、山東省中醫藥研究所、云南省藥物研究所、中國科學院生物物理研究所、中國科學院上海有機化學研究所、廣州中醫學院6個單位頒發了“抗瘧新藥——青蒿素”《發明證書》。四川中藥所從6家主研單位中被“勾掉”，取而代之的是中科院生物物理研究所和上海有機化學研究所。
　　“一種藥物的成功在于藥理、藥化和臨床，三者缺一不可。青蒿素對人類的貢獻就是它能夠對瘧疾有效，這才是最關鍵的。可是當時的專家說臨床那些都不重要，把我們一筆勾銷了。”萬堯德對此耿耿于懷：“當時都不講名利，也不準哪個去爭名利。可正是因為我們沒爭，后來所有的‘523’會議都不來找我們了。”
　　其實，在青蒿素鑒定會上，與四川省中藥所一樣命運陡轉的還有云藥所。
　　當時，北京、云南、山東三家研究單位都提取出了青蒿素單體，雖然有人對這些單體是否為同一種物質提出過質疑，但并未得到當時管理者的重視。研究者至今沒有找到明確的實驗記錄，顯示當時三家提取的晶體為同一物質。
　　而且，當大多數科研人員一致認為叫黃蒿素更名副其實時，作為中央部屬單位的北京中藥所的意志最終發揮了作用。青蒿素的成果鑒定會上，北京中藥所提出“按中藥用藥習慣”，“將中藥青蒿原植物只保留黃花蒿一種，而其抗瘧成分隨傳統中藥定名為青蒿素”。
　　“為了顧全大局，為了向世界證明祖國醫藥的偉大，課題組成員懷著難以割舍之情服從決定，將黃蒿素統一命名為青蒿素。”羅澤淵不無遺憾地說。
　　持續數年的發明權之爭
　　與中國青蒿素誕生大致同時，美國投入數億美元篩選了幾十萬種化合物，也研制出抗瘧新藥甲氟喹。但這個千挑萬選的甲氟喹依然與以往的抗瘧藥類似，瘧原蟲很快就適應了它，上市不久就出現了耐藥性。
　　此后近30年，雖然有關的國家政府、基金會和其他組織投入數十億美金，卻仍然在重復著過去實施的老辦法，全球遏制瘧疾的效果仍不顯著。世界醫藥史上于是長久地出現這樣一種怪現象：一方面是每年都有上百萬人口死于瘧疾：另一方面卻把中國的抗瘧神藥青蒿素束之高閣!
　　直到2001年，世界衛生組織才開始將源于中國“523”項目的復方蒿甲醚等青蒿素類復方藥物作為一線抗瘧藥物在全球范圍內推廣。據當時統計：全球感染瘧疾者多達3到5億人，每年有將近100萬人因感染瘧原蟲而死亡。歷經多年的調查和實踐后，世界衛生組織指出：盡管西藥的科研力量十分雄厚，但治療瘧疾的最大希望來自中國的青蒿素。青蒿素類復方藥物在大規模的使用后依然維持的高治愈率令世界驚奇!
　　美國《遠東經濟評論》稱：“中國的青蒿素研制者們應該被授予諾貝爾獎，這項科研成果是整個20世紀后半葉最偉大的醫學創舉。”
　　2011年9月，81歲的屠呦呦獲得美國拉斯克獎，這是中國發明青蒿素30多年后獲得的國際承認的最高獎項。評審委員會成員露西·夏皮羅評價發現青蒿素的意義時說：“人類藥學史上，像青蒿素這種緩解了數億人的疼痛和壓力、挽救了上百個國家數百萬患者生命的科學發現，并不常有。”
　　但是，美國拉斯克獎為中國青蒿素贏得了國際聲譽的同時，也重新在國內點燃了青蒿素的發明權之爭。
　　1981年，大協作的抗瘧新藥研發計劃按照預定的軌道勝利謝幕，但一切并不像最后那份文件所希望的“排名爭議達成一致”。當年很多“523”研究小組的專家作出的犧牲和讓步，讓這段歷史在此后幾十年依然撲朔迷離。
　　1986年，屠呦呦和北京中藥所用所有發明單位共有的研究資料單獨向國家衛生部申請了新藥證書。此事立即引起一場不小的風波，另外幾家發明單位向國家科委、衛生部和國家醫藥管理局寫報告抗議，后來還打了官司，但最終不了了之。
　　這場官司被認為是青蒿素歷史中“一個極不和諧的雜音”，對國內艱難起步的青蒿素產業造成了嚴重的負面影響，也給原來大協作群體內部造成了不小的傷害。
　　上世紀80年代，周克鼎到重慶出差，專程去看望羅澤淵夫婦。他對他們說：“‘523’不會忘記你們對青蒿素的貢獻。”但羅澤淵沒有想到，當年“523”項目的老領導、老同志為澄清這段歷史真相，會付出那么大的努力。
　　2005年，萬堯德給科技部寫了一封信《還歷史的本來面目》。據他回憶：1975年大會戰的關鍵時期，屠呦呦曾通過“523”辦公室派了兩個同志到四川中藥所來學習。短短21天，化學室的劉鴻鳴協助北京中藥所提取了800克的純青蒿素。緊接著，他們又花一萬塊錢到四川中藥所買了一公斤青蒿素。此后仍三番五次通過“523”辦公室向四川所索要青蒿素。“四川‘523’辦公室的領導都是老革命，教我們不能有自私之心，人家要我們就給人家。說老實話，知識分子都是有所顧忌的。”
　　回首往事，萬堯德有些憤憤不平地說，“既然屠呦呦早就提取出來青蒿素，為啥要派人來學，又求爺爺告奶奶地買?這不是開玩笑嗎?”
　　2006年，張劍方、周克鼎、傅良書等老一輩“523”戰士編寫的《遲到的報告：五二三項目與青蒿素研發紀實》一書問世。他們用大量的數據講述了青蒿素的發現及研究過程，謳歌了數以千計在“文化大革命”中無私奉獻的知識分子，告訴人們如今享譽世界的青蒿素屬于我們偉大的祖國、偉大的軍隊和參加此項研究的“523”戰士。“我們是組織者，也是實際參加者，如果我們不編這個書，對不起整個參加‘523’的同志。”傅良書說。
　　其實，屠呦呦獲獎前，美國科學院院士路易斯·米那在公開場合說：　“青蒿素的發明是一個接力棒式的過程：屠呦呦第一個發現了青蒿提取物有效：羅澤淵第一個從菊科的黃花蒿里頭拿到了抗瘧單體青蒿素；李國橋第一個臨床驗證青蒿素療效。”這一說法得到在場大多數“523”老科學家的認可。
　　而一個值得一提的細節是，在推薦拉斯克獎的提名人時，李國橋推薦的是羅澤淵。李國橋認為：“青蒿里面有7種結晶，只有一種結晶是青蒿素。”他多次表明，“我是用云藥所的黃蒿素完成了首次臨床驗證工作的。”
　　沒想到幾天后，拉斯科大獎的結果公布于世，這三個相互傳承的“第一”全部歸功于屠呦呦一人。
　　對于屠呦呦獲獎，當年親歷者大多心情復雜。“你問我到底感受怎么樣?我說一點不難受是很虛偽的。我難受的不是我沒有得，我是覺得獎一個人太不合理了。”羅澤淵說，“如果這個獎給我，我也承受不了，它的確是一個集體的創造。”
　　對于自己在青春年代能與青蒿素的發明結下淵源，羅澤淵始終感到自豪。1979年，云藥所完成承擔的青蒿素任務后，“523”課題組基本解體，組員紛紛調離，羅澤淵夫婦也調到位于重慶的四川省中藥所工作。
　　云藥所成立50周年時，羅澤淵應邀做了一個關于青蒿素的專題報告。“在場很多‘523’課題組老同志都流淚了，因為那是大家親歷過的往事。”羅澤淵說。
　　屠呦呦獲獎后，中國科協主席韓啟德說：“青蒿素的發明，一直是我國引以為豪的科技成果，但僅僅由于難以確定成果歸宿，而一直沒有得到足夠的表彰和獎勵。”
　　有研究者說，“青蒿素是一個奇跡，一個波譎云詭的傳奇，它只會在中國發生……”
　　而在傅良書看來，出現這樣的結果，是因為“國家沒有正確對待，沒有認真地調查研究這個事情”。
　　“現在都扯不清了!”老人的一聲嘆息，充滿無