懸尾應激對小鼠空間記憶及其反轉學習的損傷效應

王曉琴, 王功伍, 段秋燕, 滕仕通

(1. 云南師范大學 體育學院，云南 昆明 650500; 2. 云南師范大學 生命科學學院行為與認知神經生物學實驗室，云南 昆明 650500; 3. 生物能源持續開發利用教育部工程研究中心和云南省生物質能與環境生物技術重點實驗室，云南 昆明 650500)

懸尾應激對小鼠空間記憶及其反轉學習的損傷效應

王曉琴1, 王功伍2,3,*, 段秋燕2, 滕仕通2

(1.云南師范大學 體育學院，云南 昆明650500; 2.云南師范大學 生命科學學院行為與認知神經生物學實驗室，云南 昆明650500; 3.生物能源持續開發利用教育部工程研究中心和云南省生物質能與環境生物技術重點實驗室，云南 昆明650500)

該文探討了連續數天短時懸尾應激對小鼠十字迷宮空間記憶及其反轉學習的作用。81只成年雄性昆明小鼠被分為4大組：絕對空間記憶獲得組及鞏固組; 相對空間記憶獲得組及鞏固組。每大組又分為懸尾組(每天訓練前或訓練后立即接受懸尾處理20 min)和對照組。結果表明, 在空間記憶訓練初期, 各對照組和懸尾組動物正確反應率無明顯差異, 均在機遇水平; 隨著訓練天數的增加, 對照組成績顯著提高, 當其正確反應率達到80%時, 懸尾組正確反應率仍處于或略高于機遇水平, 兩組間差異顯著(P＜ 0.01); 在反轉學習中, 懸尾組正確反應率也顯著低于對照組(P＜ 0.01)。這些表明，懸尾應激可顯著損傷小鼠的空間記憶及其反轉學習的獲得和鞏固, 其中相對空間記憶及其反轉學習的鞏固受損尤為嚴重。

懸尾應激; 空間記憶; 反轉學習; 獲得; 鞏固; KM小鼠

懸尾(tail suspension)處理可使動物處于無法擺脫的應激狀態, 易出現行為絕望, 與人類的抑郁癥表現類似, 并對很多抗抑郁藥敏感, 故與強迫游泳一起成為篩選抗抑郁藥物最常用的動物行為模型(Cryan et al, 2005; Seong et al, 2002)。懸尾處理同其他應激方式一樣, 可通過各個感覺通道和下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸(hypothalamus- pituitary- adrenal cortex axis, HPA軸)產生廣泛的心理、生理應激效應(Cui et al, 2008), 但懸尾處理有其獨特之處, 即可使動物的體液(尤其是血液)頭向分布。人在大部分時間里處于坐、立位狀態, 循環系統已經適應了在地球重力作用下, 體液腳向集中的情形, 并升高血壓以保證頭部血液的供應。航天員進入太空后, 處于失重狀態, 其所受重力接近于零, 此時，1.5～2L的體液會迅速從下肢轉移到頭胸部, 并引發一系列的感覺神經活動改變和心血管反應(Wu & Shen, 2000)。動物在懸尾后頭部下垂, 軀體受重力作用方向改變, 導致體液向頭部轉移, 故懸尾動物體液分布改變狀況與處于失重狀態下的人相似, 可作為研究人體失重的動物模型 (Chen et al, 1993; Morey-Holton & Globus, 2002; Morey-Holton & Wronski, 1981)。雖然空間飛行可直接提供失重環境, 但又伴隨噪聲、機械振動、宇宙射線、人際交往等因素的干擾。因此，很難研究失重等單一影響因素的效應。懸尾處理為此提供了可行的地面失重模型。

單次懸尾處理20 min可模擬急性失重, 主要通過影響動物的神經和心血管系統功能發揮其應激效應。有報告指出, 單次懸尾處理20 min可明顯提升小鼠血液中糖皮質激素的水平并使之持續20 min不降低, 其情緒記憶獲得在懸尾后短時受損。單獨使用多巴胺D1受體拮抗劑SCH23390可損傷情緒記憶獲得, 但與懸尾處理同時使用卻可改善懸尾對情緒記憶獲得的損傷效應, 說明多巴胺D1受體參與了懸尾應激的記憶損傷效應 (Wang et al, 2005, 2007)。但該種懸尾處理方式對空間記憶各過程的影響還未被深入系統地研究。本研究擬采用相似的懸尾處理方法(每天訓練前或訓練后，懸尾20 min), 探討懸尾應激對絕對和相對空間記憶及其反轉學習獲得和鞏固過程的影響。

1 材料和方法

1.1 實驗動物及分組

81只雄性昆明(KM)小鼠, 購自成都達碩生物科技有限公司, 生產許可證編號：SCXK(川)2008-24。小鼠購入時為4周齡, 體重18～25 g。小鼠分籠飼養, 每籠(組)10～11只, 自由飲水。動物總共分4大組, 分別為絕對空間記憶獲得組及鞏固組和相對空間記憶獲得組及鞏固組。根據是否接受懸尾處理每大組動物又分為對照組及懸尾組。正式實驗前適應1周, 實驗者每天撫摸、抓握小鼠數次。飼養間保持12 h / 12 h的明暗周期變化(明亮期：7：00 —19:00), 室溫保持在(22 ± 1) ℃。所有行為訓練均在每天明亮期同一時間進行。適應期動物自由取食(標準飼料購自蘇州雙獅實驗動物飼料科技有限公司)。正式實驗時, 行為訓練完成后單獨定量喂食, 控制小鼠的體重為自由取食狀態下的90%左右。所有實驗過程均遵照國務院《實驗動物管理條例》(1998)和《云南省實驗動物管理條例》(2007)以及美國國立健康研究院《實驗動物使用和照管指南》執行。

1.2 動物空間記憶作業

1.2.1 實驗裝置 所有空間記憶作業均使用一木制十字形迷宮進行。該迷宮放置于距離地面50 cm的平臺上, 每臂長30 cm, 寬5 cm, 高12 cm, 四臂中央區為5 cm × 5 cm的正方形。四臂末端內側1.5 cm處均裝有直徑 3 cm, 高 1 cm的圓筒狀塑料食槽(圖1)。迷宮正上方懸掛有兩盞40 W日光燈用于照明。實驗期間, 迷宮位置不變, 周圍分布的門窗、實驗臺、實驗桌和藥品柜用作空間記憶參照物。

圖1 十字迷宮空間記憶作業流程圖Fig. 1 The flow diagram of the spatial memory tasks in plus maze

1.2.2 訓練方法 根據空間信息性質的不同, 我們設計了絕對空間記憶作業和相對空間記憶作業。在絕對空間記憶作業中, 固定迷宮的一臂為目標臂(東側臂), 其臂端食槽內放置新鮮去皮向日葵籽作為獎勵, 其余三臂為起始臂, 其臂端無食(圖1A)。每天訓練10次(采用半隨機表法確定10次訓練中起始臂的順序), 當對照組動物連續兩天在作業中的正確反應率保持在80 %以上(即在10次訓練中有8次以上動物能進入目標臂并獲得食物獎勵)時, 對照組和懸尾組動物均停止訓練。然后改對側臂為目標臂(西側臂), 其余三臂為起始臂, 照以上方法繼續進行訓練, 當對照組動物在作業中達到80 %的正確反應率標準時, 兩組動物均停止訓練, 此即絕對空間反轉學習作業。在相對空間反轉學習作業中,起始臂不固定(采用半隨機表法確定10次訓練中起始臂的順序), 且每次訓練均須動物從起始臂出發后向右轉才能到達目標臂獲得食物獎勵(即正確反應), 即目標臂總是起始臂的右側臂, 起始臂改變了,目標臂也就跟著改變(圖1B)。每天訓練10次, 當對照組動物連續兩天在作業中的正確反應率保持在80%以上時, 對照組和懸尾組動物均停止訓練; 然后，改變目標臂與起始臂的相對位置(目標臂改為起始臂的左側臂), 動物須從起始臂出發后向左轉才能到達目標臂并獲得食物獎勵(即正確反應), 此為相對空間反轉學習作業。當對照組動物在作業中達到80 %的正確反應率時, 對照組和懸尾組動物均停止訓練。動物在迷宮中每完成一次作業, 即用酒精棉球擦拭迷宮中央區, 以消除氣味影響。由于各組動物訓練任務和處理不同, 所以訓練天數也不盡相同。

1.2.3 懸尾應激方法 每天同一時間將懸尾組小鼠尾部懸掛于1.5 m高的木質橫梁上持續20 min(圖1C), 對照組小鼠僅接受相應的操作動作, 但未受實際的懸尾處理。觀察懸尾處理對記憶獲得的影響時, 懸尾后立即進行行為訓練; 觀察其對記憶鞏固的影響時, 則每天在行為訓練結束后立即進行懸尾;觀察其對反轉學習的獲得或鞏固時, 則分別在反轉學習訓練之前或之后進行懸尾。

1.3 數據統計分析

空間記憶作業正確次數的組間(懸尾處理動物與其對照組)比較均采用非配對樣本t-檢驗(unpaired samplest-test)。動物訓練成績隨訓練時間的變化采用重復測量的雙因子方差分析(two-way ANOVA with repeated measure)進行比較。所有比較均以P＜0.05為差異顯著標準。

2 結 果

2.1 懸尾處理小鼠的總體行為表現

動物在懸尾過程開始時, 掙扎激烈, 幾分鐘后,活動量減少，甚至不再有明顯的肢體動作。懸尾過程中及之后, 多數小鼠排糞、排尿等應激反應明顯增加。經連續5～7 d的20 min懸尾處理之后, 懸尾各組多數動物幾乎不再出現明顯的掙扎現象, 放回鼠籠后，其活躍程度明顯低于對照組, 食量下降。

2.2 懸尾處理對小鼠絕對空間記憶的影響

在訓練初期約1周左右(5～8 d)的時間內, 各懸尾組和其對照組的空間記憶成績均處于隨機水平(正確次數在3、4次左右), 未見明顯差異(非配對樣本t-檢驗：P＞ 0.05); 之后對照組動物的記憶成績隨訓練時間的延長而顯著提高, 懸尾組動物的成績或呈略有提高或停滯不前, 與其對照組相比差異顯著(非配對樣本t-檢驗：P＜ 0.05; 重復測量的雙因子方差分析：懸尾主效應,P＜ 0.01; 訓練主效應,P＜0.01; 懸尾×訓練交互效應,P＜ 0.01)(圖2, 圖3)。以上數據表明, 懸尾處理可損傷小鼠絕對和相對空間記憶的獲得和鞏固過程。

2.3 懸尾處理對小鼠空間反轉學習的影響

對照組動物在絕對和相對空間反轉學習作業中的成績經2～3 d訓練后迅速提高, 懸尾組動物的成績停滯不前。從第2～3 d開始, 各懸尾組與對照組的成績出現顯著差異(非配對樣本t-檢驗：P＜0.05; 重復測量的雙因子方差分析：懸尾主效應,P＜0.01; 訓練主效應,P＜ 0.01; 懸尾×訓練交互效應,P＜ 0.01)(圖2, 圖3)。以上數據表明, 懸尾處理可損傷小鼠絕對和相對空間反轉學習的獲得和鞏固過程。

3 討 論

3.1 懸尾處理損傷空間記憶及其反轉學習的獲得和鞏固過程

圖2 懸尾處理對小鼠十字迷宮絕對空間記憶及其反轉學習作業成績的影響Fig. 2 The effects of tail suspension on the performance of absolute spatial memory and its reversal learning task in a plus maze in mice

圖3 懸尾處理對小鼠十字迷宮相對空間記憶及其反轉學習作業成績的影響Fig. 3 The effects of tail suspension on the performance of relative spatial memory and its reversal learning task in a plus maze in mice

本研究結果證明, 連續每天短時高空懸尾應激(20 min)可致小鼠絕對和相對空間記憶及其反轉學習的獲得和鞏固過程顯著受損, 其中相對空間記憶及其反轉學習的鞏固過程的受損更為嚴重。懸尾動物的成績雖然明顯低于對照組, 但隨著訓練也有所提高(在相對空間記憶及其反轉學習的鞏固過程中成績未見明顯提高), 說明懸尾動物的學習記憶功能處在相對緩慢的恢復過程中。在連續每天短時高空懸尾處理過程中, 動物可能會逐漸適應這種懸尾處理, 但能否完全恢復正常尚屬未知。Wang et al (2005, 2007)采用一次性步入法發現使用同樣的懸尾處理方法, 經單次高空懸尾處理20 min可導致被動回避行為, 即情緒記憶獲得功能受損, 若懸尾處理后休息20 min后再測試, 則未見情緒記憶受損,說明單次懸尾的記憶損傷效應是暫時的、可逆的；但從本研究結果來看, 連續多天每天短時高空懸尾應激造成的記憶損傷效應可能因涉及的記憶過程、記憶信息類型不同而異。似乎相對空間記憶及其反轉學習的鞏固過程對懸尾處理更敏感一些。至于機體能否恢復正常, 取決于機體的適應調整能力能否消除損傷的累積效應。

本研究中一個值得注意的現象是, 在空間記憶訓練初期約1周左右(5～8 d)的時間內, 各懸尾組和其對照組的空間記憶成績均處于隨機水平, 之后對照組動物成績迅速提高, 兩組之間拉開差距; 而在反轉學習訓練的第2～3 d開始, 對照組動物的成績就已經顯著高于懸尾組。最可能的一個原因是, 在訓練初期, 對照組動物要適應訓練規則, 并建立相應的行為反應策略和記憶的“空間認知地圖”, 這可能需要較長的時間(大約1 周); 而在反轉學習中,由于動物已在空間記憶訓練中建立有效的反應策略, 反轉學習無須改變策略, 只需要調整反應方向即可, 故可迅速作出調整。

3.2 懸尾處理與失重的記憶損傷效應

經典的頭低位失重模型的應激作用較小, 主要用于探討人類失重(下肢不負重)的長期效應 (Chen et al, 1993; Shen et al, 1989; Wu et al, 2000)。Wu et al (2000)使用矩形水迷津和跳臺實驗發現頭低位懸尾模擬失重7 d或12 d可損傷小鼠絕對空間記憶、被動回避學習, 而懸尾5 h則未見損傷效應。另有報告指出, 頭低位懸尾模擬失重7 d可造成大鼠分辨學習(Y-迷宮)和被動回避學習(避暗法)的明顯損傷,這種損傷在模擬失重結束后經3 d的恢復仍未見明顯改善 (Sun et al, 2009; Xu et al, 2005)。這些研究均提示, 長期失重可造成動物的學習和記憶損傷, 但短時間的頭低位懸尾不會造成損傷。

以上模擬失重的方法與本研究采用的方法有所不同, 不同之處在于, 首先，前者采用大鼠或小鼠前肢著地、后肢離地，保持頭部 ～ 30°下傾的懸尾倒立連續數天的方法(Chen et al, 1993); 而本研究和Wang et al (2005, 2007)采用的是頭下尾上完全垂直的懸尾方法, 在更高的凈水壓力下, 會有更多體液向頭胸部集中, 從而導致動物更強烈的應激。這也可能是本研究懸尾20 min即可致記憶損傷, 而Wu et al (2000)懸尾5 h未見記憶損傷的主要原因。其次, 本研究采用的是每天僅懸尾處理20 min, 而前者則是全天24 h一直給予懸尾處理。長時記憶主要分為三個階段, 即獲得、鞏固和提取。前人的研究主要關注長期懸尾對學習和記憶的總體效應, 但不能說明其主要影響學習和記憶的哪個過程。而本研究則明確表明, 急性懸尾應激至少可損傷空間長時記憶及其反轉學習的獲得和鞏固, 但是否影響已鞏固記憶的提取過程尚需進一步探討。

3.3 懸尾處理損傷記憶的可能機制

懸尾處理可引發機體生理和心理的各種急慢性應激反應。急性應激可通過HPA軸導致糖皮質激素釋放增加, 并使交感神經興奮, 腦內多種神經遞質也會一過性的釋放增加, 但GABA的釋放減少,并涉及相應的受體 (Arnsten, 2009; Elzinga et al, 2005; Haggstrom et al, 1984; Mitsushima et al, 2008; Roozendaal et al, 2009; Tollenaar et al, 2008; Yuen et al, 2009)。慢性應激則可通過引發相關的基因表達以及神經元形態學的改變對包括學習和記憶在內的神經功能產生損傷作用(Lee et al, 2009; Mcewen, 2001; Mizoguchi et al, 2000)。以上應激效應也可在懸尾倒立模擬失重的動物或航天飛行動物上觀察到(Cui et al, 2008; Sun et al, 2006, 2009; Zheng et al, 2008)。與其它應激方式不同, 懸尾處理可通過體位的轉換, 使動物全身體液在重力的作用下發生頭向再分配, 繼而引發強烈的心血管反應, 并改變全身尤其是腦部血液循環、血液流變性以及血管、神經元超微結構的改變(Bi et al, 2004; Meng et al, 1997; Shen et al, 1989; Wu & Shen, 2000)。同時，體位的改變可干擾前庭等感覺器官、運動等系統的功能,使空間定向、運動知覺以及運動平衡、協調等能力受到損傷 (Shen, 2003; Yang & Shen, 2003)。除此之外, 在本研究中還觀察到動物活動減少、食量降低的現象, 但不能確定此為懸尾應激的結果還是懸尾間接導致記憶損傷的原因之一。總的說來, 懸尾處理造成的影響與一般應激方式有相似之處, 但也有很多不同的地方, 是一種獨特的應激方式。懸尾處理可能通過以上過程導致應激, 繼而影響學習和記憶等認知功能。

致謝：云南師范大學生命科學學院2003級的汪和、王浩行和王偉花同學曾參與部分動物行為訓練和數據收集等工作, 在此對他們的辛勤付出表示衷心的感謝！

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Impairment effects of tail suspension stress on spatial memory and its reversal learning in mice

WANG Xiao-Qin1, WANG Gong-Wu2,3,*, DUAN Qiu-Yan2, TENG Shi-Tong2

(1. School of Physical Education, Yunnan Normal University, Kunming 650500, China; 2. Laboratory of Behavioral and Cognitive Neurobiology, School of Life Sciences, Yunnan Normal University, Kunming 650500, China; 3. Engineering Research Center of Sustainable Development and Utilization of Biomass, Ministry of Education & Key Laboratory of Yunnan for Biomass Energy and Biotechnology of Environment, Kunming 650500, China)

Present work investigated the effects of tail suspension stress (TSS) on spatial memory acquisition, consolidation, and its reversal learning in mice. Eighty-one adult male KM mice were divided into four groups (each group including a TSS subgroup and its control subgroup): absolute spatial memory acquisition and consolidation groups (group AA and CA); relative spatial memory acquisition and consolidation groups (group AR and CR). TSS (20 min) was performed immediately before (acquisition) or after (consolidation) a daily training. Results showed that there was no significant difference between control animals and TSS animals in each group in early spatial memory training days (5-8 d of training). Along with training, the performance of control animals improved significantly, but the performance of TSS animals improved slightly (group AA, CA and AR) or even did not change (group CR) (P＜ 0.01). Reversal learning was also impaired in TSS animals (P＜ 0.01). The results indicated that TSS could impair spatial memory acquisition, consolidation and reversal learning (especially the relative spatial memory consolidation and its reversal learning) in mice.

Tail suspension stress; Spatial memory; Reversal learning; Acquisition; Consolidation; KM mice

Q189; Q427

A

0254-5853-(2011)04-0428-07

10.3724/SP.J.1141.2011.04428

2011-06-05；接受日期：2011-06-28

中國科學院“西部之光”人才培養計劃項目(2008);云南省運動人體科學實驗教學示范中心建設項目(2009);國家自然科學基金項目(31060142)

?通訊作者(Corresponding author)，王功伍, Tel: +86-871-5516068, Fax: +86-871-5516759, E-mail: waov@tom.com

王曉琴（1978－），碩士，講師，主要從事運動生理學和神經生物學研究；E-mail: xiaoqinwang2001@yahoo.com.cn