核苷類抗乙肝病毒藥物的研究進展

作者單位：532800 廣西天等縣人民醫院

通訊作者：林格

【關鍵詞】 慢性乙型肝炎； 核苷類藥物； 綜述

乙型肝炎病毒（HBV）是一種在世界范圍廣泛流行、嚴重危害人類健康的傳染病。全世界有3.5億慢性攜帶者，最高可達25%的人將死于乙肝或其相關并發癥。HBV慢性感染導致了世界性的巨大疾病負擔，包括高達半數的肝硬化、終末期肝病和肝細胞癌^［1］。

自乙肝疫苗和干擾素、核苷（酸）類似物等抗病毒藥物相繼問世以來，HBV已經是可防可治^［2］。但最終的徹底治療目的目前仍難以達到。目前乙肝的治療是以最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發癥的發生，從而改善生活質量和延長存活時間為最終治療目的^［3］。核苷（酸）類似物由于抑制病毒效果好，不良反應少，服用方便，日益受到人們的重視。本文總結了近年來應用于臨床的核苷類抗HBV藥物，綜述如下。

1 拉米夫定（Lamivudine）

拉米夫定為L型雙脫氧核苷類似物。該藥1995年首次在美國上市，1999年1月拉米夫定作為一類新藥在中國上市，商品名為賀普丁。動物實驗研究表明，拉米夫定對體外及實驗性感染動物體內的乙型肝炎病毒有較強的抑制作用^［4］。臨床研究表明，口服100 mg/d 拉米夫定，治療1、2、3、4和5年后HBeAg的血清轉換率分別為16%、17%、23%、28%和35%。一項拉米夫定對142例慢性乙型肝炎（CHB）患者臨床療效的觀察結果表明，拉米夫定可以明顯改善CHB患者的癥狀、ALT及乙肝病毒病原學指標^［5］。藥物不良反應較少、較輕且短暫（主要是胃腸反應）；而且對終末期肝病效果較好，肝硬化患者仍可以用。

但拉米夫定短期治療不能徹底清除病毒，且停藥后容易復發，長期使用者（>3年者）近50%會出現耐藥（HBV DNA聚合酶的YMDD編碼區容易出現變異）^［6］，所以拉米夫定常常需與其它抗病毒藥物聯合使用，以減少耐藥的發生。

2 阿德福韋酯（Adefovir dipivoxil）

阿德福韋酯是5-單磷酸腺苷的無環核苷類藥物，2005年5月由天津藥物研究院藥業有限公司生產的一類新藥阿德福韋酯上市，商品名為代丁，同年9月葛蘭素史克公司生產的阿德福韋酯在中國全面上市，商品名為賀維力。

該藥可與腺苷酸競爭性摻入病毒DNA鏈，作為DNA鏈的終止物抑制DNA聚合酶，終止DNA鏈的合成，而使病毒的復制受到抑制。臨床應用阿德福韋酯治療CHB重度患者的長期療效觀察，表明阿德福韋醋的長期療效是可靠、穩定的，對重型肝炎及肝炎后肝纖維化發展有阻斷作用^［7］。該藥的特點有：（1）對拉米夫定相關的YMDD變異株HBV仍有作用，強度與對野生株的作用類似；（2）長期用藥后耐藥變異少見，與拉米夫定不存在交叉耐藥；（3）起效慢，但持續有效率高；（4）未達到停藥標準而停藥者，易復發；（5）應用時注意監測肌酐和血磷。

3 恩替卡韋（Entecavir）

恩替卡韋為環戊基鳥嘌呤核苷類似物。2005年3月獲得美國FDA批準上市，2005年11月在中國上市，商品名為博路定，是目前最有效的抗HBV藥物。

該藥有極強的抑制HBV-DNA的作用。動物離體和在體實驗中對抑制HBV-DNA聚合酶有顯著效果。在美洲旱獺的肝炎模型上，長期應用恩替卡韋持久抑制病毒復制，降低肝細胞癌發生^［8］。

臨床研究表明，恩替卡韋能有效選擇性抑制HBV DNA復制，療效優于拉米夫定，治療CHB 12周，HBVDNA轉陰率明顯優于阿德福韋酯，而ALT復常率無明顯差異^［9］。國內一項恩替卡韋對治療拉米夫定失效CHB患者的3年臨床研究結果表明，可明顯抑制HBVDNA復制，HBV DNA水平降低迅速且持久；能促進ALT復常，使用安全，耐受性良好^［10］。另外，恩替卡韋本身也很少引起耐藥的發生，使用超過一年時，發生率還不到1%（既往已出現拉米夫定耐藥者再耐藥發生率約5.8%）^［6］。恩替卡韋的安全性也是提倡應用的優點之一，臨床實驗顯示它的不良反應發生率和拉米夫定相似，癥狀以頭痛、上呼吸道感染、咳嗽等為主，癥狀比較少見且較輕。

4 替諾福韋（tenofovir）

替諾福韋為5一單磷酸腺苷核苷類藥物，是阿德福韋的同系物，于2001年在美國獲準上市，對HIV也有效。其抗病毒能力優于阿德福韋，常用作拉米夫定耐藥株的替代治療，而且常常與其它抗病毒藥物聯合使用，臨床證實聯合用藥后不僅可以提高抗HBV療效，還可以減少誘導YMDD變異株的風險。對53名高HBV DNA水平、拉米夫定耐藥患者的對比研究結果表明，替諾福韋具有較阿德福韋更好的治療效果^［11］，在不遠的將來，替諾福韋可能成為治療CHB的重要選擇。

5 替比夫定（Ttelbivudine）

替比夫定是天然的β一L胸腺嘧啶核苷類似物，2006年10月美國FDA批準了替比夫定為第四個治療CHB的核苷類藥物，也是其中唯一一種屬于妊娠分類B級的藥物。它對抑制HBV-DNA第二條鏈的合成具有獨特的效果。與使用拉米夫定治療的患者相比，經替比夫定治療后，患者血液中的病毒水平顯著下降，更多患者的體內病毒得到清除。

2006年美國肝病學會公布了迄今為止規模最大的CHB治療藥物的全球性注冊試驗一GL0BE研究的104周結果。結果顯示替比夫定治療CHB的療效優于拉米夫定。在國內也開展了一項覆蓋了北京、上海等18家醫院的隨機、雙盲對照試驗，在治療中國患者1年后，替比夫定的抗病毒療效和臨床療效優于拉米夫定，而且安全性和耐受性良好，替比夫定和拉米夫定的總體安全性與GLOBE研究結果十分接近^［12］。

6 依曲西他平（Emtricitabine）

依曲西他平是一種胞嘧啶核苷類似物，2003年7月在美國獲準上市，對HBV和HIV有強大的抗病毒作用，其作用是拉米夫定的4～10倍。

臨床實驗結果顯示，依曲西他平在長達2年的時間里能夠被CHB患者很好的耐受，并且產生有效的抗病毒作用^［13］。Ⅱ期臨床試驗結果表明，依曲西他平有較好的降HBV DNA和丙氨酸轉氨酶（ALT）效果，未觀察到藥物相關的嚴重不良反應。

7 克拉夫定（Clevudine）

克拉夫定是一種嘧啶類核苷類藥物，于2006年11月在韓國上市，其作用機制不同于拉米夫定和阿德福韋，因其3位上有羥基，形成了三磷酸酷L-FMAU-TP結合在活性部位，誘導聚合酶構象發生變化，使病毒DNA鏈的合成不能順利進行，體外研究顯示其有抗HBV活性而無抗HIV活性。

在臨床前實驗中，該藥對各種動物模型及其細胞株模型均無明顯毒性作用，臨床研究結論是：克拉夫定是有效的抗HBV藥物，且服用藥物后至少6個月內仍然有持續性的抗病毒效果，有良好的患者耐受性，該臨床試驗未見有任何不良反應報道。Ⅱ期臨床研究公布的試驗結果表明，克拉夫定具有良好的耐受性和抗HBV活性^［14］，有望進入Ⅲ期臨床研究。

8 帕拉德福韋（Pradefovir）

帕拉德福韋進入肝臟后，轉化成阿德福韋，但與阿德福韋酯不同的是，阿德福韋酯轉化后的活性成分主要在血漿中，而帕拉德福韋轉化后的活性成分主要在肝臟內，因而腎臟內濃度低，腎毒性低，而抗病毒活性有可能更好。

來自美國、新加坡、韓國等四個國家、21個地區的242名病例參與的Ⅱ期臨床試驗表明，帕拉德福韋比阿德福韋有更好的抗HBV活性和更少的腎臟毒性^［15］。這些病例中大概有一半的人以前使用過干擾素或其他抗病毒藥物，并被認為較難獲得抗病毒應答，其中70%的病例e抗原呈陽性。

9 其他

其他的核苷類藥物還有LY582563（MCC-478），這是一個由日本首先開展的新核苷酸類似物，結構與阿德福韋相似，是1個含氟的磷酸甲氧基乙酯嘌呤核苷類似物。已進入Ⅱ期臨床試驗。LBA80380，這是一種由韓國首先開展的口服磷酸化鳥嘌呤核苷類似物。已證實LBA80380對老鼠和狗具有安全性，對人體的Ⅱ期臨床試驗正在進行中^［16］。2'3'雙脫氧-3'含氟鳥嘌呤核苷酸（FLG）該藥為一種能抑制HIV和HBV的脫氧鳥嘌呤核苷類似物。FLG的特異性在于其D-對應體的抗病毒活性高于L-對應體。體外試驗發現對LAM 耐藥的HBV對FLG仍敏感^［17］。

10 小結

當前已進入一個對慢性病毒性肝炎治療的新時期，尤其是慢性乙型肝炎，目前采用抗病毒、免疫調節、改善肝功能和抗纖維化的綜合治療，抗病毒治療是其中最重要的治療措施。

近年來，抗HBV核苷類似物的研究取得很大進展，其抗病毒共同點：（1）迅速抑制病毒DNA的逆轉錄過程，對蛋白的合成影響較慢；（2）易于誘導DNA 多聚酶的突變形成耐藥性；（3）停藥后易于復發。一些新型核苷類似藥進入臨床應用，顯示良好前景。

將來，開發高效低毒且生物利用度高的新型核苷類藥物，以及如何預防和減少耐藥發生率，是抗HBV感染藥物研究和應用的熱點。同時，也必須高度重視預防HBV多重耐藥毒株的出現，聯合治療將是未來治療慢性乙型肝炎的重要趨勢，特別是對于病情較重的患者，如果將有協同作用的藥物聯合起來，那么不僅可以增強療效，還可以減少耐藥的發生。

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（收稿日期：2011-06-20）

（本文編輯：陳丹云）