藥物誘導性自身免疫性疾病的研究進展

鐘佩茹(綜述)，王小瑩(審校)

(天津中醫藥大學，天津300193)

藥物的不良反應是引發醫源性疾病的主要原因，能夠引起嚴重的疾病甚至死亡。藥物不良反應通常分為6種類型，即劑量依賴性藥物反應、特異質性藥物反應、時間依賴性藥物反應、藥物遲發反應、撤藥反應以及治療失敗［1］。其中特異質性藥物反應與體內免疫系統功能相關。近年來研究發現，隨著治療自身免疫性疾病的生物制劑的廣泛應用，許多使用這類藥物的患者體內出現了自身抗體［2］。并由此開創了藥物誘導性自身免疫反應的新假說，多種藥物能夠誘發自身免疫性疾病，現綜述如下。

1 普魯卡因胺

普魯卡因胺在細胞外環境中被活性氧及髓過氧化物酶作用而代謝，產生富含活性氧的中間體。這些中間體在遇到特定靶組織(如淋巴間隔或胸腺)時具有潛在的自身免疫活性。Kretz-Rommel等［3］將普魯卡因胺活性代謝產物普魯卡因胺-羥胺注射入正常成年大鼠的胸腺后，迅速產生IgM型抗變性的DNA抗體。在第二劑注射后3周大鼠體內又出現了血清IgG型抗染色體抗體。這些抗染色體抗體直接針對的是(H2A-H2B)-DNA組蛋白復合體。同時發現普魯卡因胺-羥胺在體外能夠阻斷成熟T淋巴細胞的滅活誘導。Mongey等［4］以普魯卡因胺-羥胺刺激體外培養的長期應用普魯卡因胺患者的外周血單核細胞，通過檢測組蛋白特別是H2A-H2B復合物抗體，結果表明長期應用普魯卡因胺治療的患者體內自發產生組蛋白抗體，同時證實普魯卡因胺-羥胺具有免疫調節作用。

2 肼苯噠嗪

肼苯噠嗪通過抑制胞外信號調節激酶信號轉導途徑，從而抑制體內DNA甲基化轉移酶的表達，降低T細胞甲基化，增加自身反應性T細胞，打破周圍性自身免疫耐受，產生與自發性狼瘡相似的反應［5，6］。肼苯噠嗪的作用與絲裂原激活的蛋白激酶抑制劑相似，能夠抑制T細胞胞外信號調節激酶信號轉導途徑，導致小鼠藥物誘導性狼瘡模型中抗dsDNA抗體的產生［7］。研究發現，在自發性狼瘡和肼苯噠嗪引起的狼瘡中，蛋白激酶Cδ磷酸化障礙可引起胞外信號調節激酶信號轉導途徑抑制的缺陷［8］。

3 二甲胺四環素

二甲胺四環素是一種半合成四環素類抗生素，可用于治療痤瘡。然而，二甲胺四環素能夠引發嚴重的自身免疫性疾病(包括血清病樣反應、藥物性狼瘡、自身免疫性肝炎)［9］。一項對60例二甲胺四環素誘導性狼瘡患者和24例二甲胺四環素誘導性自身免疫性肝炎患者的研究發現，其中13例患者同時患有狼瘡和肝炎［10］。在這些患者中，典型的特征包括對稱性多關節痛或多關節炎、抗核抗體(antinuclear antibodies，ANAs)陽性及肝臟酶升高。二甲胺四環素誘導性狼瘡發生的可能機制是二甲胺四環素的活性代謝產物致使人體產生抗交叉反應性微粒體細胞色素的抗體，從而引起免疫反應，最終導致核染色質的降解。

4 腫瘤壞死因子抑制劑

腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)抑制劑為常用的免疫調節劑。TNF抑制劑能夠用于治療類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎、強直性脊柱炎以及克羅恩病，但是具有誘發自身抗體產生以及狼瘡樣綜合征的不良反應［11］。

使用TNF抑制劑的患者體內常常被檢出有ANAs，但是不同報道的發生率差異很大。英利昔單抗是針對TNF-α的單克隆抗體。在一項對類風濕患者的研究中，156例患者接受英利昔單抗治療，37例患者接受安慰劑治療，結果顯示，22例接受英利昔單抗治療患者體內出現抗dsDNA抗體，而僅有1例表現自限性臨床狼瘡綜合征［12］。另一項包括125例接受英利昔單抗治療的克羅恩病患者的研究報道［13］，超過75%的患者是在用藥治療不足3次時出現自身抗體，ANAs陽性率為56.8%。目前仍不清楚 TNF抑制劑誘導狼瘡的發生機制。TNF抑制劑可能干擾正常的細胞凋亡，導致對自身反應性T細胞和B細胞的清除率降低［14］。而且，細胞凋亡受到干擾，細胞死亡將不受調節而且具有隨意性［15］。

采用TNF抑制劑治療的患者經常會出現感染率增加［16］。8例接受依那西普治療的類風濕性關節炎患者，每周用藥2次，每次用藥25 mg，連續85周后出現了金黃色葡萄球菌引起的鼻部、支氣管感染或者大腸埃希菌引起的尿路感染，并且在其體內檢測出抗心磷脂IgG及抗DNA抗體。接受抗生素治療后，抗體水平降至正常［17］。研究表明，感染會導致自身免疫性疾病的發生［18］，如自身免疫性甲狀腺炎、風濕熱或格林-巴利綜合征等［19］。

5 D青霉胺

現已發現D青霉胺與狼瘡以及其他各種自身免疫性疾病有相關性，包括重癥肌無力、天皰瘡、類天皰瘡、膜性腎小球腎炎、多肌炎及皮肌炎。以Brown Norway鼠制備D青霉胺誘導性自身免疫疾病模型，研究發現青霉胺與巨噬細胞上醛基的相互作用導致了巨噬細胞的活化［20］。實驗性耗竭巨噬細胞可以顯著降低發病率，表明細胞類型及其之間的可能相互作用在誘導藥物性自身免疫性疾病中至關重要［21］。

6 奎尼丁

現已發現奎尼丁與自身免疫性多關節病(源于藥物誘導性狼瘡綜合征)相關［22］。停藥后再次服用奎尼丁導致自身免疫性疾病會再次復發。同時，在患者體內能夠檢測到抗H2A-H2B復合物及抗H3-H4復合物的抗組蛋白IgG型抗體。在1例奎尼丁誘導性低凝血酶原血癥患者體內檢測到了抗磷脂抗體［23］。有學者發現［24］，奎尼丁與普魯卡因胺具有相似的作用，能夠影響巨噬細胞處理凋亡小體及壞死胸腺細胞。

7 柳氮磺胺吡啶

研究顯示柳氮磺胺吡啶與自身免疫性疾病相關。研究報道的2例應用柳氮磺胺吡啶患者體內出現了抗(H2A-H2B)-DNA復合物的IgG抗體［25］。一項研究報道［26］，41例采用柳氮磺胺吡啶治療的類風濕性關節炎患者中有4例患者出現了皮疹和(或)ANAs陽性。這4例患者血清白細胞介素(interleukin，IL)10水平高于對照組類風濕性關節炎患者(未出現自身抗體或狼瘡相關性癥狀)，但是停止服用柳氮磺胺吡啶后，其血清IL-10水平便會降低。細胞因子與藥物誘導性自身免疫性疾病之間的關系僅是推測，柳氮磺胺吡啶誘導產生自身免疫性疾病的發病機制尚不清楚。

8 他汀類藥物

羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑即他汀類藥物，常被用于動脈粥樣硬化相關性心血管事件的一級預防和二級預防。2007年的一篇綜述回顧了28例他汀類藥物相關性免疫反應［27］。其中10例為系統性紅斑狼瘡，3例為亞急性皮膚紅斑狼瘡，還有幾例為多肌炎和皮肌炎，另外有1例是天皰瘡樣扁平苔蘚。作用機制可能是他汀類藥物的細胞凋亡作用，導致核抗原的釋放，而核抗原可誘發自身抗體的產生［28］。他汀類藥物還可能直接作用于T細胞，改變T輔助細胞的平衡，導致出現自身抗體和臨床免疫反應。值得注意的是已經有人提出他汀類藥物能夠用來治療自身免疫性疾病，其依據推斷是膽固醇平衡能夠保護關鍵細胞膜結構(如脂筏)［29］。

9 小結

藥物誘導性自身免疫性疾病的作用機制因藥物種類不同而不同，但最終會因機體喪失對自身抗原的免疫耐受而產生自身抗體。認識原發性和藥物誘導性自身免疫反應，將有助于提高對這些疾病機制的理解。建立合適的藥物誘導性自身免疫性疾病的動物模型，成為研究其發病機制的有效手段。通過研究基因易感性及環境激發因素，有助于預測以及預防嚴重不良反應的發生。

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