化療與血糖升高的研究進展

姚 蘭(綜述)，徐 勇(審校)

(1.宜賓市第二人民醫院內分泌科，四川宜賓644000;2.瀘州醫學院附屬醫院內分泌科，四川瀘州646000)

近年來，惡性腫瘤發病率逐年增高，其中營養不良的發生率為3%～8%，營養問題受到醫師的關注［1］。同時臨床工作中因血糖升高而要求會診的惡性腫瘤患者很多，特別是惡性腫瘤化療期間，隨著化療周期的延長，有越來越多的患者出現空腹血糖升高，其中部分患者被診斷為糖尿病，血糖升高及有糖尿病的惡性腫瘤患者有更高的病死率和腫瘤復發率，而控制血糖則可改善臨床結局［2，3］。化療誘發糖尿病常常起病隱匿，無明顯口干、多飲、多尿等癥狀，且消瘦、體質量減輕常被誤認為惡性腫瘤本身消耗所致，患者常合并感染也考慮為化療后機體免疫功能低下所致而忽略了糖尿病的可能。在此就化療與血糖升高之間關系的研究進展予以綜述。

1 化療藥物引起胰島功能受損

1997年Dispenzieri等［4］首次發表化療誘發1型糖尿病個案報道，隨后化療藥物對惡性腫瘤患者血糖代謝的影響越來越引起人們的關注。國內學者張俊吉等［5］報道了375例卵巢癌化療后32例空腹血糖升高，平均6.8 mmol/L(化療前空腹血糖平均4.9 mmol/L)，占同期化療的 8.5%;32例中明確診斷為糖尿病14例，糖耐量受損9例，一過性血糖升高9例。Nan等［2］在對頭頸部癌化療時發現5%的患者發生糖尿病，甚至有患者出現高滲性昏迷。Hickish等［6］報道乳腺癌新輔助化療后胰島素分泌受損導致血糖升高。國外已發現阿糖胞苷和門冬酰胺酶可以降低胰島對胰島素的反應［7］。順鉑顯著降低糖耐量，這可能與胰島反應受損有關。Burtness等［8］證實順鉑引起血糖升高與胰島分泌不足有關，鉑類對胰島B細胞的直接損害，可引起胰腺炎或引起生長抑素和一氧化氮水平升高，抑制胰島素的合成及分泌，從而影響血糖代謝。王朝華等［9］實驗提示，順鉑可引起胰高血糖素升高，胰高血糖素的升高可能是引起血糖升高的機制之一，這有待進一步研究證實。紫杉類的作用靶點在微管和微絲系統，治療腫瘤的同時也抑制胰島素顆粒的排泌與釋放，引起血糖升高［10］，同為植物類抗腫瘤藥的長春新堿引起血糖升高的機制與紫杉醇類似。王朝華等［9］證實紫杉醇也可引起胰高血糖素的升高。Chala等［11］的實驗說明，無糖尿病背景也無肝轉移的Ⅳ期乳腺癌患者化療后血中胰島素水平有明顯下降，化療前體質量指數與血小板源性生長因子明顯呈正相關，血管內皮生長因子與腰圍呈負相關，化療后兩種相關系數均減低，說明化療藥物直接干預體內細胞因子的分泌及胰島細胞胰島素的分泌，提示化療藥物引起相關的胰島素抵抗。Ma等［12］的研究還提示，化療藥物可能通過改變內分泌軸影響激素轉運、結合和信號轉導，從而導致代謝異常。Hotta等［13］報道，Ⅲ期結直腸癌患者化療3個療程后出現糖耐量異常，其他臨床觀察也發現高血糖多發生于多療程大劑量化療后［14，15］，說明化療藥物對胰島功能的毒性具有累積效應。戴月娣等［16］在對胰腺癌化療后1周進行血糖分析時發現血糖水平也有升高，且多在化療結束時血糖水平最高，以后隨時間的推移逐漸降低，約第5天降至化療前水平，約有30.4%(7/23)合并糖尿病患者化療后血糖＞16.7 mmol/L，有發生酮癥酸中毒的可能。腹腔化療時藥物直接作用于腹腔可以損害胰腺，提示臨床應用靜脈聯合腹腔化療時出現血糖異常的風險更大。Ghavamzadeh等［17］研究提示在擬行骨髓移植的46例腫瘤患者進行大劑量化學藥物治療后，并沒有觀察到胰島B細胞出現明顯的功能損害，提示化療藥物誘發糖尿病不單單是對胰島B細胞的損害，而是綜合因素所致。

2 機體功能異常引起血糖升高

惡性腫瘤患者能量代謝異常表現在機體組織對胰島素耐受，盡管循環中胰島素和葡萄糖水平正常，但患者口服或靜脈滴注葡萄糖后出現血糖升高和血糖清除延緩。葡萄糖耐受性差，表明機體組織對胰島的敏感性降低，胰島素對外源性葡萄糖刺激的分泌反應損害，導致葡萄糖的控制率下降并增加了脂肪和蛋白質相關的糖異生，提示惡性腫瘤自身代謝特點與糖尿病發生具有相關性。已往研究表明，腫瘤細胞可以直接破壞胰島細胞，并能分泌異位激素(如胰高血糖素等)，使葡萄糖利用下降或機體對胰島素敏感性降低。此外，腫瘤細胞可以分泌細胞因子(如腫瘤壞死因子α和白細胞介素6等)影響肝臟糖代謝。有研究證實惡性腫瘤與2型糖尿病可能有共同發病機制，都與免疫失調、核因子κB等機制有關，且都存在高體質量指數、攝入多、活動少等危險因素。

化療藥物導致肝功能異常，影響肝臟對葡萄糖的攝取及肝糖原的生成，肝糖原的合成能力減弱，肝糖原儲存減少，糖異生減弱。同時有些化療藥物抑制葡萄糖酵解過程中已糖激酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶的活性，使葡萄糖消耗減少，導致肝臟對進餐后高血糖及空腹時低血糖的調節作用減弱，且在應用葡萄糖保肝輸液時可使胰島素分泌缺陷加重，出現血糖升高。化療過程中常伴有低血鉀等電解質紊亂，原因之一是:鉑類藥物對腎小管重吸收功能的損害導致低鉀、低鎂血癥的發生，這進一步加重糖耐量異常，導致高血糖發生。同時糾正電解質紊亂所采取的大量靜脈補液而有過多葡萄糖攝入，對胰島功能有較大損害。腎臟功能受損還可引起胰島素在腎臟中滅活減弱，以及胰島素受體不敏感從而影響糖代謝。這些因素均能導致血糖的升高，甚至轉為2型糖尿病。

老年人惡性腫瘤發病率增高，而糖尿病在40歲以后發病也呈增高趨勢，說明對于這兩種疾病而言，年齡都是高危因素之一。老年人糖耐量普遍低下，故有些患者可能化療前已存在糖耐量低下，化療中患者進食高能量飲食，輸注大量葡萄糖，可能促使具有潛在糖耐量異常的患者變為顯性糖尿病患者。

3 其他輔助藥物引起血糖升高

化療過程中合并使用腎上腺皮質激素、呋塞米、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子等藥物可使血糖升高，甚至導致繼發性糖尿病。止吐治療中常常大劑量使用糖皮質激素(如地塞米松)，還有地塞米松短時間大劑量沖擊療法用來預防紫杉類藥物變態反應和水鈉潴留的毒性作用，這類藥物可促進糖原異生，抑制葡萄糖的氧化磷酸化，減低組織對葡萄糖的利用，導致血糖升高。同時抑制腎小管對葡萄糖的再吸收而出現尿糖，此作用大多可逆，但對隱性糖尿病者可轉為顯性糖尿病。國外文獻報道［18］，糖耐量正常的患者在用糖皮質激素后發展為糖尿病并不常見，它與長期用藥有關，且皮質類固醇誘導的糖尿病通常在停用皮質類固醇后自然消失。

4 血糖控制對腫瘤控制的作用

惡性腫瘤患者化療時，可致糖代謝障礙而發生高血糖或使本身有胰島功能損害的患者出現糖代謝惡化而發生糖尿病。最近研究進一步表明［19，20］，腫瘤與糖尿病這兩種疾病共存時可以相互影響，使病情持續惡化。通常情況下，血糖嚴重升高或伴有酮癥酸中毒等急性并發癥者需用胰島素。但有實驗證實［21］，胰島素具有促細胞增殖和促進血管新生的作用。腫瘤細胞膜上胰島素樣生長因子受體過表達，而胰島素可與胰島素樣生長因子受體相結合，這引起人們長期的爭論:胰島素的應用是否會增加腫瘤的風險或使腫瘤惡化。近年來有關長效胰島素類似物增加乳腺癌、腸癌、前列腺癌發生風險的臨床回顧性研究文獻的發表，更使這種疑慮有增無減。新近發表的蘇格蘭糖尿病流行病學研究［22］和有關人胰島素、胰島素類似物研究的薈萃分析以及利用制藥公司的藥品監察數據庫的隨機對照試驗資料的分析，均未獲胰島素增加腫瘤風險的證據［23，24］。王彥榮等［25］研究提示，通過控制飲食或口服降糖藥物血糖控制良好，腫瘤患者化療后沒有并發糖尿病。Hirsch等［26］實驗證實，低劑量降糖藥物二甲雙胍能夠誘導乳癌腫瘤干細胞死亡，與化療藥多西他賽有協同作用，提示控制血糖能增強抗癌作用。

5 展望

2006年8月美國國立癌癥研究所新版的《常見不良事件評價標準》首次將化療對惡性腫瘤患者血糖的影響和化療對惡性腫瘤合并糖尿病患者的影響納入了化療毒性作用評價體系。說明化療藥物對糖代謝的影響已經引起人們的重視，但其中的分子病理機制還不甚清楚，還有化療藥物對其他升糖激素(如胰高血糖素、生長激素等)的影響以及血糖調節對腫瘤本身的影響，對這些疑難問題的解答有助于深刻理解腫瘤治療學的內在機制，值得進一步深入研究。

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