特發性肺纖維化治療進展

黃艷麗(綜述)，田陸云(審校)

(昆明醫學院第一附屬醫院干療科，昆明650031)

特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是彌漫性肺部炎性疾病，病變主要累及肺間質，其病理特征是肺泡上皮損傷、成纖維細胞灶的形成以及細胞外基質的過度沉積，最終導致了肺組織異常重塑。臨床主要表現為進行性呼吸困難，最終發展為低氧血癥和呼吸衰竭而死亡。雖然關于IPF的確切發病機制不是很清楚，但近年來，隨著對本病發病機制和病理生理變化的深入研究和分子生物學技術的應用，治療上有了新的進展。

1 糖皮質激素

40多年來一直將糖皮質激素作為治療IPF的主要手段，但對慢性期的肺纖維化有效率較低，遠期療效欠佳，越來越多的回顧性研究證實，僅有10%～30%的患者病情改善或穩定［1］。因此，有學者并不推薦單用糖皮質激素治療IPF患者［2］。以糖皮質激素加硫唑嘌呤或環磷酰胺的抗炎治療為代表的方案，是美國胸科協會/歐洲呼吸協會推薦對IPF患者的治療方案，霧化吸入布地奈德混懸液治療特發性肺間質纖維化，可完全替代全身使用糖皮質激素，且對全身的不良反應很輕。但是，糖皮質激素治療IPF的劑量、療程等多方面缺乏前瞻性及隨機對照試驗證據。

2 抗纖維化治療

IPF最終都表現為結締組織或細胞外基質(extra-cellular matrix，ECM)的病理性增多，其基本病理過程如圖1所示［3-5］，抗纖維化藥物作用于纖維化發生的不同環節而發揮抗纖維化作用。

2.1 秋水仙堿 秋水仙堿通過抑制成纖維細胞的膠原合成和分泌，使膠原纖維形成受阻，同時它刺激成纖維細胞合成特異性膠原酶，提高體內膠原酶的活性，以溶解膠原和促進膠原的降解［6］。動物試驗證明，秋水仙堿對大鼠肺纖維化有一定的療效［7］。目前推薦明顯劑量為0.6 mg/d，患者耐受較好，可單用或與激素合用。

2.2 細胞因子及細胞因子拮抗劑 IPF是一種上皮細胞/成纖維細胞的功能失調，肺泡上皮細胞的損傷與激活是肺纖維化中肺損傷的基本因素。近年來發現，IPF形成主要原因為損傷肺組織的異常修復，并發現多種細胞因子參與IPF。①少數細胞因子，如干擾素(interferon，IFN)γ、地諾前列酮等有抑制肺纖維化形成的作用;②腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)α、轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)β、白細胞介素(leukocyte interleukin，IL)1、內皮素(endothelin，ET)1、白細胞三烯等細胞因子參與促進肺纖維化的形成，這些細胞因子激活成纖維細胞，使其發生增殖并大量生成ECM，由此造成ECM的病理性沉積。因此，增強抑制肺纖維化的細胞因子和抑制促肺纖維化的細胞因子是一種治療IPF的有效方法。

2.2.1 TNF-α 拮抗劑 TNF-α 是纖維化的重要調節因子，它激活巨噬細胞、上皮細胞和間質細胞，產生各種炎性細胞趨化物，促使細胞增殖及合成ECM而導致纖維化。在對小鼠肺纖維化模型研究中，TNF-α拮抗劑幾乎完全阻斷羥脯氨酸的增加，防止光鏡下所見的彌浸性肺泡損傷，能有效減輕博萊霉素誘發的肺纖維化，是有效的潛在藥物。

2.2.2 TGF-β 拮抗劑 TGF-β 是一類具有雙向調節功能的生長因子，能促進細胞肥大使ECM水平增高，促進損傷修復、免疫調節等。在動物研究中有人證實TGF-β拮抗體和TGF-β可溶性受體能夠部分抑制博萊霉素模型纖維化［8］。甲苯吡啶酮可抑制TGF-β刺激的膠原合成，減少ECM的生成，阻斷成年人肺促纖維化細胞因子的促有絲分裂效應。

2.2.3 ET-1拮抗劑 ET-1在纖維化過程中可能也發揮一定的作用，它也具有類似致纖維化細胞因子的作用。ET可成倍提高對平滑肌細胞和成纖維細胞的促有絲分裂作用，導致平滑肌細胞，成纖維細胞和內皮細胞DNA合成，并促進成纖維細胞合成Ⅰ型和Ⅲ型膠原分布。ET除了促進膠原合成外還抑制其降解［9］。ET-1受體拮抗劑可減輕博萊霉素誘發的肺纖維化。

2.2.4 白三烯受體抑制劑 白三烯促進白細胞聚集，刺激白細胞產生超氧化物引起的肺損傷，刺激纖維母細胞增生引起膠原沉積。因此，白三烯可能在IPF形成之前的炎性反應及隨后膠原增生中起重要作用。Failla等［10］首次報道了白三烯抑制劑齊留通(zileuton)可減輕博萊霉素誘導的大鼠肺損傷程度，但國內出現的白三烯抑制劑孟魯斯特對IPF的作用尚不明確。

2.2.5 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 目前研究表明，表皮生長因子家族及其受體在肺纖維化中高表達，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑能抑制表皮生長因子受體的胞內區酪氨酸激酶活性，阻斷表皮生長因子或TGF-α信號轉導，阻斷纖維化信號，減少成纖維細胞活化。動物實驗已證實，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑能緩解肺纖維化改變［11］。由于其為口服藥，使用方便，藥物不良反應小，患者耐受性好，眾多研究人員在探討表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療肺纖維化的可行性，能否顛覆傳統的抗纖維化治療上，還需要進行大量動物實驗及深層次的分子機制研究。

2.2.6 IFN-γ IFN是由激活的 T細胞及自然殺傷細胞分泌的具有高度生物學活性的細胞因子。研究發現，IFN-γ能明顯降低博萊霉素引起的TGF-β1及羥脯氨酸的增加程度，抑制IGF-1的表達，明顯減輕博萊霉素致肺纖維化的進展，其較強的抗成纖維細胞增殖作用，使之在治療肺纖維化方面日益受到重視，甚至有學者認為，IFN-γ可能是終止纖維化反應的生理調節因子［12］，目前正試用于臨床研究。

2.2.7 地諾前列酮 地諾前列酮是一種前炎性介質，肺泡的上皮細胞、巨噬細胞、血管內皮細胞等均可能產生并釋放地諾前列酮。近年來，地諾前列酮被認為是一種重要的免疫調節劑，它能選擇性抑制Th1及其所產生的細胞因子的合成，并促使Th1向Th2轉換，抑制細胞因子的釋放，抑制成纖維母細胞增生和基質生成。增高地諾前列酮的水平對控制肺纖維化的發展有一定作用［13］。

3 抗氧化治療

當患IPF時，吸入的或自身炎性細胞釋放的氧化物質大量增加，使氧化/抗氧化物質失衡，造成肺組織的氧化損傷，促進了肺纖維化發生。利用N-乙酰半胱氨酸進行了一項多中心、隨機、雙盲對照臨床試驗的報道，患者在接受糖皮質激素或免疫抑制劑標準治療的同時，隨機接受1800 mg/d的N-乙酰半胱氨酸或安慰劑的治療，持續使用1年后對患者產生療效［14］。

4 中藥治療

近年來，中醫藥對IPF的研究也漸成熱點，通過對肺間質纖維化的中醫病名、病機以及治療的闡述，為進一步探討該病發病機制及提高臨床療效開拓了思路。王新華等［15］以益氣養陰、活血化瘀為原則，用丹參和丹參合參麥注射液對大鼠的肺纖維化進行干預，結果顯示丹參合參麥組對大鼠纖維化、肺泡炎比單純丹參組輕，比空白組及博萊霉素模型組療效更佳，進一步證實活血化瘀在治療肺纖維化中的價值和地位。李銀生等［16］從中藥姜黃中提取姜茵素，發現對肺纖維化大鼠肺組織膠原沉積少于激素組，轉化生長因子β1的DD值均明顯低于激素組，提示姜黃素可能是通過抑制TGF-β1的表達來抑制肺纖維化大鼠肺組織的膠原沉積。李江［17］用川芎嗪腔注入肺纖維化大鼠，第28天采用免疫組織代學方法檢測Lung肺組織Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、層粘連蛋白的表達，結果顯示川芎嗪注射液能抑制肺纖維化大鼠Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、層粘連蛋白的表達，較少ECM積聚，從而來達到抑制肺纖維化的目的。

5 肺移植

肺移植是治療終末期IPF的主要手段。對于符合IPF診斷標準的患者，經藥物積極治療無效的可考慮肺移植，單肺移植治療終末期IPF年存活率為50%～60%［18］，5年生存率為49%，移植肺無纖維化復發。但慢性排拆反應(閉塞性細支氣管炎)發生率較高，使遠期存活受到影響，近年來免疫抑制劑的研究進展為器官移植創造了條件，但費用高昂和供體來源困難限制了其應用。

6 展望

近年來，在臨床接診的患者中，IPF的患者逐年增多。由于發生纖維化的機制復雜，參與因素眾多，而目前抗纖維化藥物的研發一般只是針對其中一個或少數幾個環節進行，抗纖維化的效果往往不甚理想，相信隨著對肺纖維化發病機制研究的不斷深入，以及多種抗纖維化新藥的不斷研發，肺纖維化的治療將得以攻克。

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