結直腸癌的個體化治療

梁賢文，侯開慶(綜述)，彭 勃(審校)

(海口市人民醫院普外科，海口570000)

結直腸癌是發病率占世界第3位的惡性腫瘤，其病死率占第4位［1］。近20年來，我國結直腸癌的發病率上升迅速，上海地區的結直腸癌發病率成為第2位的惡性腫瘤［2］。目前，結直腸癌的治療基本上具備了系統的理論體系，也有了一套相對標準的治療原則和規范，同時，每年國際或國內都會發布更新的結直腸癌臨床指南，這些指南都是基于循證醫學的規范化治療，是將臨床事件的發生率、病死率、平均生存時間等作為主要的療效觀察指標，通過大樣本的統計而獲得，是對觀察對象總體的評估。然而，醫學所追求的最高目標不僅僅是上述理想的“率”或“平均值”，而是使每位患者各自得到最佳的療效，包括終點結果［3］。

醫師每天面對的是患者個體及其個體的體質、心理基礎，甚至包括疾病都存在個體差異，不同的患者有不同的臨床表現，如果這些患者嚴格按循證醫學指南治療，則通常有少部分患者因個體差異而不能耐受該治療，包括出現不良反應。由于疾病的個體差異，理論上對于單個病例(各自)最佳的療效更有賴于在循證醫學的基礎上進行成功的個體化治療［4-7］。

醫師在制訂大腸癌個體化治療方案時，首先必須對大腸癌最新的、公認的循證醫學研究結果有充分認識，在規范化的基礎上進行個體化治療，才能在不同程度上減少制訂個體化治療方案時或多或少地存在盲目性，提高個體化治療的成功率。

1 術前評估

對于一個成功的個體化治療，術前的臨床診斷是基礎［8］。腫瘤治療前的診斷必須考慮定性、定位、定量和定期。結直腸癌術前分期非常重要，是結直腸癌的治療基礎，不同部位、不同 TNM分期的結直腸癌，其治療方法差異也很大，因此，結直腸癌治療必須常規術前分期［9］。大量臨床資料顯示，如果原發腫瘤侵犯深度和環周切緣陽性(即腫瘤距離環周切緣＜1 mm)，則術后腫瘤局部復發率明顯升高，即使術后補充放化療也不能明顯降低局部復發率［10］。結直腸周圍淋巴轉移情況亦至關重要，包括是否有淋巴結轉移以及淋巴轉移部位兩方面內容，淋巴結是否有轉移在術前判斷比較困難，臨床上一般按照淋巴結大小來判定，一般情況下，直腸周圍淋巴結直徑＞10 mm，邊緣不光整，提示為轉移淋巴結［11］。10 mm以下的淋巴結假陽性率亦較高。另外，判斷淋巴轉移部位也很重要，對于位于直腸系膜外的轉移淋巴結，必須考慮擴大手術切除或術前新輔助放化療。

目前，術前分期的主要方法是超聲內鏡和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)，可以確定局部病變的部位、大小、侵犯的范圍和程度以及淋巴轉移情況。直腸內超聲能清楚顯示腸壁層次、直腸周圍鄰近器官以及腸周有無腫大淋巴結，對腫瘤T分期和N分期的準確率分別為80%～90%和70%～75%［12］，MRI對腫瘤T分期和N分期的準確率分別為75%～85%和 60%～70%［13］。然而，MRI能清楚描述出腫瘤與包繞結直腸系膜及筋膜的關系［14］。Beets-Tan等［15］認為相位列線圈高分辨MRI是對直腸癌進行直腸系膜筋膜和環周切緣評估的最可信賴的方法。

隨著醫學科學和社會經濟的飛速發展，人們對結直腸癌的認識也更深入，新理論、新技術及新概念的提出，使結直腸癌治療療效開始取得了較大的提高。目前，對結直腸癌的治療，主要有手術切除、輔助放化療、靶向治療以及多學科的綜合治療。

2 手術治療

外科治療是結直腸癌最重要的治療手段，也是最有歷史、最有效、最肯定的治愈手段，經單純外科治療患者的5年生存率在50%左右［16］。結直腸癌的手術要點有:腸管的切除范圍、淋巴結的清掃范圍、直腸癌的全直腸系膜切除(total mesorectal excision，TME)、對環周切緣的關注、下切緣的判斷和選擇、局部切除的選擇的實行以及無瘤操作［17］。根據手術前的評估，采用不同的手術方式治療。直腸的分段對于直腸癌的手術方式的選擇有著至關重要的意義。根據直腸不同部位到肛門的距離將直腸分為三部分:下段為距肛門3～6 cm，中段為＞6 cm，上段為10～15 cm。在臨床上，通常根據腫瘤所在的部位分為上段直腸癌和中下段直腸癌。在治療策略上，中下段直腸癌需要采用TME，但對上段直腸癌則沒有必要按照TME的標準進行手術。另外，對中下段直腸癌，只要術前評估是T3期及T3期以上，或合并區域淋巴結轉移，都應采用術前新輔助放化療，而上段直腸癌則可直接手術［8］。

而直腸癌淋巴清掃術式的合理化，也一直是外科醫師爭論的熱點。由于影響因素眾多，直腸癌的淋巴轉移既有規律可循，又有變異引起的不確定性，個體之間存在一定的差異，這就使個體化的淋巴清掃具有重要意義。對于直腸癌淋巴清掃的爭論，主要聚中在中低位直腸癌的側方淋巴結的清掃。臨床病理學研究已證實，直腸癌發生側方淋巴轉移是客觀存在的［18］。對于側方淋巴的清掃，日本學者提出了保留自主神經擴大根治術，該技術的發展使男性患者在不降低生存率的同時，顯著降低了排尿障礙和性功能障礙的發生率［19］。而西方國家則并不主張行側方淋巴清掃，他們認為，擴大的根治術并不能提高直腸癌患者的5年生存率，且側方清掃術不可避免地在一定程度上會損傷自主神經，影響術后排尿功能和性功能［20］。在我國，2008年的NCCN直腸癌臨床實踐指南中對淋巴結清掃的問題指出:盡可能把清掃范圍外可疑轉移淋巴結切除或活檢，如果無臨床可疑轉移淋巴結，不推薦擴大的淋巴清掃術。

3 放化療方案的選擇

結直腸癌治療方案的選擇主要是根據腫瘤的部位和TNM分期來決定，對于早期直腸癌(主要是T1～2N0期)，可直接采用根治性手術切除，對于 T3～4或有淋巴結轉移的患者，則需手術聯合輔助放化療的綜合治療，而術前新輔助治療正逐漸替代術后的輔助治療，并顯示出明顯優勢。直腸癌經新輔助放化療后，可使大量原先不能手術切除的腫瘤達到根治切除，同時許多原需行腹會陰聯合切除的病例最終完成保肛手術，使保肛手術比例明顯升高。

直腸癌術前最常用的放療模式是術前短程放療和常規放療。術前短程放療避免了腫瘤細胞的快速增殖，放療后存活的克隆源性細胞于放療第1周后進行再分布。其優點是可以迅速完成圍術期治療，缺點是由于手術在放療結束后1周進行，腫瘤尚未退縮或降期，不能增加手術的切除率和保肛率［21］。術前常規放療多主張采用常規分割放療，總劑量控制在40～60 Gy，連續放療5周，可使腫瘤組織有較明顯的壞死的纖維化，并有一定的縮小，有利于手術操作和保肛成功。有報道顯示，短程放療與常規分割放化療的比較，兩種方法在局部控制率和總體生存率上的差異無統計學意義，但常規放療組較短程放療組腫瘤退縮增加，對于T4期腫瘤以及需要保肛的低位直腸癌，常規放療效果優于短程放療［22］。

直腸癌術前化療藥物有放療協同增敏作用，目前結直腸癌的化療方案主要有:以氟尿嘧啶為主的化療方案、含鉑類的化療方案、含伊立替康的化療方案以及卡培他濱單藥。氟尿嘧啶是結直腸癌化療的基本藥物，但其代謝基因在不同個體之間存在遺傳多態性的差異，從而導致不同個體之間存在藥物敏感性和不良反應的差異。有研究表明，胸苷酸合成酶(thymidylate synthetase，TS)和二氫尿嘧啶脫氫酶基因表達水平低的患者生存期明顯長于TS高表達者［23，24］。甲基四氫葉酸還原酶也是影響個體對氟尿嘧啶的敏感性的不良反應的目標酶，甲基四氫葉酸還原酶野生型患者氟尿嘧啶的有效率明顯高于雜合型和突變純合型者［25］。卡培他濱作為口服用藥，最大的優勢在于應用方便，患者順應性好，且其效果與持續灌注氟尿嘧啶相當［26］。另外，卡培他濱聯合奧沙利鉑方案和卡培他濱聯合伊立替康方案也經臨床證實有良好療效［27］。

4 生物靶向治療

生物靶向治療是以腫瘤細胞過度表達的某些標志性分子為靶點，選擇針對性的阻斷劑，能有效干預受該標志分子調控、并與腫瘤發生密切相關的信號轉導通路，從而達到抑制腫瘤生長及轉移的效果。目前針對結直腸癌靶向治療的藥物主要是表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)拮抗劑西妥昔單抗，西妥昔單抗個體化的應用，需檢測K-ras和EGFR。K-ras基因位于12號染色體上，人類K-ras基因有兩種類型，即野生型和突變型，野生型的K-ras基因是受上游的EGFR信號調控的，但在K-ras基因發生突變時，K-ras蛋白處于持續活化狀態，即使應用EGFR拮抗劑阻斷了EGFR信號的轉導，突變的K-ras基因因其不受影響，仍然可以使EGFR下游的信號通路繼續，腫瘤細胞繼續增殖和生長［28］。研究表明，K-ras野生型者可以從西妥昔單抗治療中受益，而K-ras突變型則治療效果不明顯［29-30］。

5 多學科綜合治療

對一位患者具體治療方案的選擇以及術后可能的治療策略等問題，通常都不是一個醫師可以決定的。針對具體患者的個體化治療，有賴于臨床多學科綜合治療團隊。所謂多學科綜合治療團隊，通常指來自兩個以上相關學科，一般包括多個學科專家，形成相對固定的專家組，針對某一器官或系統疾病，通過定期、定時、定址的會議，提出診療意見的臨床治療模式。治療計劃的設計對于患者的治療結果起決定性作用，計劃不周或錯誤將導致治療的失敗，由多個專家討論得出的治療方案，往往要優于個人決定，其可靠性一般相對更高。Sharma等［31］的研究顯示，96.5%的外科醫師認為MDT對直腸癌患者治療有益。我國學者顧晉［8］的總結也表明，多學科綜合治療團隊改變了34.6%的直腸癌患者的治療方案，特別是這些患者的術前術后的綜合治療策略，且患者也從多學科綜合治療團隊的討論中獲益。在英國，國家健康保險計劃已經把直腸癌多學科綜合治療團隊治療模式列入其中，以保證患者得到最佳治療方案。目前我國已逐漸開展多學科綜合治療結直腸癌，但其深度和廣度均較國外有所差距，相信隨著我國社會和醫學的發展，腫瘤的治療既可以為患者節約大量經費，又可以較大地提高患者的生存率。

結直腸癌患者個體差異的絕對性決定個體化治療的必要性，個體化治療必將存在并發展于現代醫學中，指導醫師制訂使每一位患者都得到最佳療效的治療方案。

［1］Parkinson CL，Mower LP，Qiu YL，et al.Multiple major increases and decreases in mitochondrial substitution rates in the plant family Geraniaceae［J］.BMC Evol Biol，2005，5:73.

［2］Shanghai CDC.Shanghai municipal center of disease control and prevention:Shanghai Cancer Report［R］.Shanghai:CDC.2008.

［3］施紅光.循證醫學與個體化治療的共存和矛盾［J］.醫學與哲學，2007，28(1):3-4.

［4］陸再英.高血壓治療的規范化和個體化［J］.中華心血管病雜志，2006，34(1):92-93.

［5］Dietel M，Sers C.Gene silencing in the development of personalized cancer treatment:the targets，the agents and the delivery systems［J］.Curr Gene Ther，2006，6(4):505-533.

［6］Srivastavas S.Molecular screening of cancer:the future is here［J］.Mol Diagn Ther，2006，10(4):221-230.

［7］楊岫巖.以循證醫學為基礎的紅斑狼瘡個體化治療［J］.中華內科雜志，2004，43(8):562-563.

［8］顧晉.從個體化角度探討直腸癌的治療策略［J］.中華胃腸外科雜志，2010，13(4):239-241.

［9］蔡三軍.結直腸癌的規范性多學科治療［J］.中華胃腸外科雜志，2010，13(4):245-246.

［10］Wib A，Rendedal PR，Svensson E，et al.Prognostic significance of the circumferentil resection margin following total mesorectal cancer［J］.Br Surg，2002，89(3):327-334.

［11］Kim NK，Kim MJ，Park JK，et al.Preoperative staging of rectal cancer with MRI:accuracy and clinical usefulness［J］.Ann Surg Oncol，2000，7(10):732-737.

［12］Edelman BR，Weiser MR.Endorectal ultrasound:is role in the diagnosis and treatment of rectal cancer［J］.Clin Colon Rectal Surg，2008，21(3):167-177.

［13］Ptok H，Marusch F，Meyer F，et al.Feasibility and accuracy of TURS in the pre-tretment staging for rectal carcinoma in general practice［J］.Eur J Surg Oncol，2006，32(4):420-425.

［14］Brown G.Thin section MRI in multidisciplinary pre-operative decision making for patients with rectal cancer［J］.Br J Radiol，2005，78(Spec No 2):S117-S127.

［15］Beets-Tan RG，Beets GL.Rectal cancer:how accurate can imaging predict the T circumferential resection margin?［J］.Int J Colorectal Dis，2003，18(5):385-391.

［16］Veldkamp R，Kuhry E，Hop WC，et al.Laparoscopic surgery versus open surgery for colon cancer:short-term outcomes of a randomised trial［J］.Lancet Oncol，2005，6(7):477-484.

［17］Wib A，Rendedal PR，Svensson E，et al.Prognostic significance of the circumferential resection margin following total mesorectal excision for rectal cancer［J］.Br J Surg，2002，89(3):327-334.

［18］Noura S，Ohue M，Seki Y，et al.Evaluation of the lateral sentinel node by indocyanine greenfor rectal cancer based on micrometastasis determined by reverse transcriptase-polymease chain reaction［J］.Oncol Rep，2008，20(4):745-750.

［19］Kyo K，Sameshima S，Takahashi M，et al.Impact of autonomic nerve preservation and lateral node dissection on male urogenital function after total mesorectal excision for lower rectal cancer［J］.World J Surg，2006，30(6):1014-1019.

［20］Georgiou P，Tan E，Gouvas N，et al.Extended lymphadenectomy versus conventional surgery for rectal cancer:a meta-analysis［J］.Lancet Oncol，2009，10(11):1053-1062.

［21］Kapiteijn E，Marijnen CA，Nagtegaal ID，et al.Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer［J］.N Engl J Med，2001，345(9):638-646.

［22］Bujko K，Nowacki MP，Nasierowska-Guttmejer A，et al.Long-term results of a randomized trial comparing preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer［J］.Br J Surg，2006，93(10):1215-1223.

［23］Yasumatsu R，Nakashima T，Uryu H，et al.Correlations between thymidylate synthase expression and chemosensitivity to 5-fluorouration and clinical outcome in head and neck squamous cell carcinoma［J］.Chemotherapy，2009，55(1):36-41.

［24］Loganayagam A，Hernandez M，Fairbanks L，et al.The contribution of deleterious DPYD gene sequence variants to fluoropyrimidine toxicity in British cancer patients［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2010，65(2):403-406.

［25］Etienne-Grimaldi MC，Milano G，Maindrault-Goebel G，et al.Methleneterahydro-folate reductase(MTHFR)gene polymorphisms and FOLFOX response in colorectal cancer patients［J］.Br J Clin Pharmacol，2010，69(1):58-66.

［26］Dunst J，Reese T，Sutter T，et al.Phase I trial evaluating the concurrent combination of radiotherapy and capecitabine in rectal cancer［J］.J Clin Oncol，2002，20(19):3983-3991.

［27］Rodel C，Liersch T，Hermann RM，et al.Multicenter phase II trial of chemoradiation with oxalipatin for rectal cancer［J］.J Clin Oncol，2007，25(1):110-117.

［28］Normanno N，Tejpar S，Morgillo F，et al.Implications for KRAS status and EGFR-sargeted therapies in metastatic CRC［J］.Nat Rev Clin Oncol，2009，6(9):519-527.

［29］Bokemeyer C，Bondarenko I，Hartmann JT，et al.Fluorouracil，leucovorin，and oxaliplatin with and without cetuximab in the firstline treatment of metastatic colorectal cancer［J］.J Clin Oncol，2009，27(5):663-671.

［30］Freeman D，Juan T，Reiner M，et al.Association of K-ras mutational status and clinical outcomes in patients with metastatic colorectal cancer receiving panitumumab alone［J］.Clin Colorectal Cancer，2008，7(3):184-190.

［31］Sharma A，Sharp DM，Walker LG，et al.Colorectal MDTs:the team's perspective［J］.Colorectal Dis，2008，10(1):63-68.