間隙連接蛋白43與婦科疾病

賈喜菲(綜述)，宋靜慧(審校)

(1.內蒙古醫(yī)學院研究生院，呼和浩特010050;2.內蒙古醫(yī)學院附屬醫(yī)院婦產科，呼和浩特010059)

細胞間隙連接通訊(gap junction intercellular communication，GJIC)是以細胞間的間隙連接(gap junction，GJ)為途徑進行的細胞間物質和信息交換的最直接連接形式，對細胞的增殖、分化和凋亡、維持內環(huán)境穩(wěn)態(tài)及機體的新陳代謝、生長發(fā)育等生理功能起重要的調控作用。一個間隙連接通道由位于相鄰細胞膜上的兩個配對半通道(hemichannels)［又稱連接子(connexons)］彼此對接錨連形成，每一個半通道又由六個啞鈴狀相同或相似的跨膜蛋白——連接蛋白排列而成，是進行細胞間通訊的物質基礎，是機體固有的、與細胞生長發(fā)育及增殖分化等密切相關的膜表面分子，是維持機體組織器官正常結構及功能的基礎。因此，間隙連接蛋白的正常和異常表達，可直接影響細胞及組織、器官的功能狀態(tài)。目前已經發(fā)現21種連接蛋白，其中間隙連接蛋白43(connexin 43，Cx43)作為最重要的間隙連接蛋白，分布最廣泛，對它的研究也最多［1］。Cx 43是影響間隙連接通訊功能的重要因子，其與腫瘤的關系是目前研究的熱點，被認為是非突變型抑癌基因。

1 Cx43與子宮肌瘤

子宮平滑肌瘤是性激素依賴性疾病，有研究表明非妊娠期育齡婦女子宮平滑肌瘤組織中Cx43 mRNA及其蛋白水平明顯高于自身子宮肌肉組織中的水平［3］，且同樣受著性激素濃度的影響。雌二醇可上調Cx43 mRNA和蛋白的表達，孕酮則通過阻止Cx43蛋白從高爾基體裝配至肌肉細胞膜上，從而起到抑制作用。Petrocelli等［4］在對大鼠的研究中發(fā)現，Cx43的表達比較特異，子宮肌瘤組織高雌激素受體水平伴隨著Cx43基因和蛋白的高表達，其表達明顯高于自身子宮肌組織。且雌激素對Cx43轉錄水平起正性調節(jié)作用而孕激素起負性調節(jié)。陳必良等［5］通過應用核酸原位雜交技術和免疫組織化學法，對37例子宮肌瘤組織研究表明，相同子宮平滑肌瘤組織中孕激素受體表達陽性率及強度較雌激素受體更為顯著。孕激素及孕激素受體的依賴反應是使子宮平滑肌瘤細胞有絲分裂增加，刺激子宮平滑肌瘤生長，在子宮平滑肌瘤發(fā)生過程中起重要作用。子宮平滑肌瘤中孕激素受體升高的同時，伴有Cx43表達的明顯增強，體現出對孕激素受體較強的反應性，可能是失去的對孕激素的陰性調節(jié)又重新變成高敏狀態(tài)、對甾體激素反應性改變的結果。Cx43的過度表達可能是子宮平滑肌瘤發(fā)生的機制之一。

2 Cx43與子宮內膜異位癥

在許多惡性腫瘤中，發(fā)現Cx43蛋白的表達受到抑制，間隙連接蛋白介導的細胞間隙連接通訊功能隨之降低，腫瘤細胞的細胞間隙連接通訊功能降低與腫瘤的轉移能力呈負相關。細胞間隙連接通訊功能減弱，容易引起腫瘤細胞脫落，向其他組織黏附、侵襲。而子宮內膜異位癥為具有侵襲性的良性疾病，其異位種植、侵襲等生物學行為與惡性腫瘤有很多相似之處。因此，許多研究發(fā)現間隙連接通訊也在內膜異位癥致病中起一定作用。劉志能等［6-8］選取24例卵巢子宮內膜異位灶、41例子宮內膜異位癥在位內膜及30例正常子宮內膜標本，研究其間質細胞Cx43表達情況，發(fā)現Cx43蛋白在異位及在位子宮內膜的間質細胞中均有不同程度的表達，子宮內膜異位癥在位內膜間質細胞Cx43蛋白的表達低于對照組，其異位內膜間質細胞Cx43蛋白的表達較在位內膜顯著減少，甚至不表達。這些表明子宮內膜異位癥發(fā)生與間質細胞Cx43表達下調有關。其還在研究子宮內膜異位癥中發(fā)現誘導Cx43基因及去磷酸化蛋白的表達，可以上調異位內膜間質細胞的細胞間隙連接通訊功能，這可能成為治療子宮內膜異位癥的一個新觀點。Winterhager等［9］在對猩猩的子宮內膜及子宮內膜異位癥的研究中發(fā)現，間隙連接蛋白的異常表達與異位病灶的出現有關，它也可能是導致子宮內膜異位癥不孕表現的一個促進因素。王佳［10］研究發(fā)現，Cx43對子宮內膜細胞間隙連接通訊功能的影響占據主導地位，并且雌激素通過調節(jié)異位癥Cx43表達，進一步調節(jié)內膜細胞間隙連接通訊功能，從而參與調控內膜細胞的增殖和轉化。其研究還表明，對內膜異位癥患者在位子宮內膜腺細胞轉染Cx43基因，提高腺細胞Cx43基因及蛋白表達水平，可以改善細胞間隙連接通訊功能。轉染Cx43基因的腺細胞侵襲性及增殖活性降低，明顯弱于對照組細胞。表明，提高內膜異位癥在位內膜腺細胞Cx43基因表達，可恢復其細胞間隙連接通訊功能，降低細胞增殖活性及侵襲能力，可望減少內膜的異位種植，對內膜異位癥的保守治療起到積極作用。

3 Cx43與宮頸癌

有研究顯示正常宮頸上皮間隙連接豐富，宮頸癌組織缺乏間隙連接，Cx43在宮頸癌和宮頸癌前不典型增生表達缺失［11-13］。King 等［14］在 2000 年首次研究宮頸癌前病變區(qū)域Cx43表達變化，發(fā)現不典型增生細胞失去間隙連接與宮頸癌細胞惡性行為有關，揭示Cx43與宮頸癌形成的關系。高志華等［15］利用免疫組織化學法對Cx43在正常宮頸組、宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)組、宮頸癌組研究顯示Cx43陽性表達率逐漸降低。說明Cx43表達在宮頸癌發(fā)生中起抑制作用，是宮頸癌發(fā)生的早期事件。研究還表明，Cx43在宮頸癌中的表達與年齡、大體類型、腫瘤大小無關。宮頸癌中Cx43蛋白的陽性表達率隨腫瘤分化程度的降低而降低，說明Cx43與宮頸癌預后有一定關系。Steinhoff等［16］在研究 CX43磷酸化方面也發(fā)現在宮頸癌、CINⅢ、正常組中其表達陽性率呈遞減趨勢。吳素慧等［17］研究表明Cx43在宮頸癌細胞系中表達減少，并可能與惡性進展有關，而且轉染Cx43基因的HeLa細胞系可以提高其基因穩(wěn)定性。所以，推斷Cx43是宮頸鱗癌的抑制因子，即Cx43的缺失影響了細胞間隙連接通訊的正常功能，而促進了宮頸鱗癌的惡性進展。其研究還表明，有淋巴結轉移的早期宮頸鱗癌組織中Cx43的表達顯著低于非轉移組織，Cx43與早期宮頸鱗癌的淋巴結轉移密切相關，在一定程度上發(fā)揮了抑制早期宮頸鱗癌淋巴結轉移的作用。而Yi等［18］在研究特里馬素Ⅰ(tellimagrandinⅠ)抗癌效應時發(fā)現，它可恢復細胞間隙連接通訊，且細胞間隙連接通訊功能的恢復與Cx43蛋白表達的增多是同步的。

4 Cx43與子宮內膜癌

許多研究已證實，Cx43在正常子宮內膜中都有表達且高于子宮內膜癌中的表達，說明Cx43與內膜癌的發(fā)生關系密切。陳卓等［19］研究提示，Cx43蛋白在子宮內膜癌組織中的表達陽性率隨其病理分級的升高、手術病理分期的進展以及肌層浸潤程度的加深而降低，提示Cx43蛋白可作為進一步判定病變程度及其預后的指標之一。Lesniewicz等［20］對88例子宮內膜癌標本研究中也提出在子宮內膜癌Cx43異常表達，出現細胞間隙連接通訊缺陷。而劉柳［21］研究表明，Cx43、Cx26、Cx30、Cx32的表達在正常子宮內膜組中均顯著高于內膜癌且呈同步調節(jié)，其中Cx30及Cx32的表達下降具有顯著性差異，提示了Cx30及Cx32的表達抑制可能作為一項比Cx43更為敏感、更為早期的預測指標，輔佐臨床了解病變程度和判斷預后。

5 Cx43與卵巢腫瘤

Cx43蛋白在人類許多癌細胞［22］包括卵巢癌中表達下降，而且體外研究發(fā)現在許多癌細胞通過轉染Cx43基因可以逆轉它們的轉化表型，因此，Cx43基因表現出腫瘤抑制基因的特點。廖冰等［23］研究表明，Cx43在正常卵巢組織和卵巢良性腫瘤中廣泛表達，在交界性腫瘤中表達有所減少，而在惡性漿液性腫瘤中表達則明顯減少。這種削減可能是因為Cx43基因的丟失、重排、甲基化或其他因素導致。Hu等［24］在對81例卵巢上皮性腫瘤研究發(fā)現，Cx43表達在卵巢癌組顯著低于卵巢腺瘤組，Skp2卻明顯高于卵巢腺瘤組，且Cx43和Skp2蛋白表達水平與年齡、病理類型無關，與病理分級、臨床分期及淋巴結轉移密切相關，因此，卵巢癌的發(fā)生發(fā)展可能與Cx43的表達下調和Skp2的表達升高有關，而后者的表達升高又可能引起Cx43的表達下降。Toler等［25］在對卵巢癌細胞系連接蛋白表達及與化療敏感性研究中也發(fā)現卵巢癌中間隙連接缺失，而且化療藥物的敏感性與Cx43有關。

Cx43與婦科許多疾病的發(fā)生發(fā)展過程有關，它不僅起通道的作用，而且涉及細胞間多種信號的傳遞，但目前Cx43在疾病的發(fā)生和發(fā)展中作用機制還不是很清楚。因此，了解其作用的機制及如何誘導和上調腫瘤抑制基因Cx43基因的表達，并恢復它所介導的細胞間隙連接通訊功能可能為今后婦科疾病的診療提供一個新的思路。

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