高血壓與骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制中細(xì)胞因子的變化

張在勇(綜述)，李自成(審校)

(1.廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院心內(nèi)科，廣州511400;2.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，廣州510630)

高血壓病、骨質(zhì)疏松癥都是臨床常見病。隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、生活方式的改變，二者的發(fā)病率逐年增高。目前，中國老年高血壓患者已超過8000萬，數(shù)量居世界各國首位［1］;2002年我國的骨質(zhì)疏松患者(包括骨量減少)8400萬，占總?cè)丝诘?.6%，預(yù)測到2025年患病率可達(dá)13.3%［2］。近年的研究發(fā)現(xiàn)，高血壓病患者中骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率較正常人高，可能與高血壓所致的鈣代謝紊亂有關(guān)。已有研究證明，原發(fā)性高血壓(essential hypertension，EH)患者尿鈣排出增多，血清離子鈣水平降低，甲狀旁腺激素水平繼發(fā)性分泌亢進(jìn)，促進(jìn)骨吸收和腸鈣吸收增加，進(jìn)而出現(xiàn)骨鈣減少、血鈣和軟組織鈣含量增加的反?，F(xiàn)象，即所謂的“遷徙”，造成骨質(zhì)疏松。尿鈣排泄增加，可能是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的因素［3］。近期有學(xué)者認(rèn)為，免疫系統(tǒng)激活及細(xì)胞因子的改變在高血壓、骨質(zhì)疏松的進(jìn)展中起重要作用?，F(xiàn)主要從細(xì)胞因子方面對高血壓與骨質(zhì)疏松的關(guān)系予以探討。

1 細(xì)胞因子在EH發(fā)病機(jī)制中的變化

成人安靜狀態(tài)下，非同日測的血壓值≥140/90 mm Hg定義為高血壓病。傳統(tǒng)認(rèn)為EH主要有以下幾種機(jī)制:①遺傳學(xué)說。單基因遺傳導(dǎo)致EH非常罕見，相關(guān)的研究認(rèn)為，多基因與遺傳性生物化學(xué)缺陷及多個遺傳因素等環(huán)境的相互作用才是造成EH的原因［4］。對 19 088 例北京青少年的研究顯示，高血壓病家族史對后代的發(fā)病是一個重要的獨立危險因素［5］。②高鈉飲食。高鹽攝入和腎排鈉能力減退，使鈉在體內(nèi)積聚，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞對去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ等的反應(yīng)增強(qiáng)，易引起外周血管阻力增高;水鈉潴留使細(xì)胞外液量增加，引起心排血量增加，從而導(dǎo)致血壓增高。③腎素-血管緊張素-醛固酮學(xué)說。腎臟缺血時，刺激球旁細(xì)胞增加腎素的分泌，腎素進(jìn)入血循環(huán)后轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素，血管緊張素Ⅱ可使周圍小動脈強(qiáng)烈收縮，心排血量增加，血管緊張素Ⅱ能通過多種機(jī)制(炎癥、凝血機(jī)制等)促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)展，引起內(nèi)皮功能障礙，加重高血壓及相關(guān)疾病(代謝綜合征等)的進(jìn)展［6］;血管緊張素還作用于腎上腺皮質(zhì)球狀帶，促使醛固酮分泌增加，增加血管對兒茶酚胺的敏感性，加強(qiáng)其水鈉潴留和周圍血管收縮作用，促進(jìn)心肌細(xì)胞的肥大及細(xì)胞基質(zhì)的合成，從而升高血壓［7］。

近年來，一些研究證實在高血壓病的進(jìn)展中，免疫系統(tǒng)的激活包括自身免疫反應(yīng)起重要作用，細(xì)胞因子參與其中。Guzik等［8］發(fā)現(xiàn)缺乏T和B細(xì)胞的小鼠，靜脈給予血管緊張素Ⅱ或醋酸脫氧皮質(zhì)酮鈉后不易發(fā)生高血壓，也不會產(chǎn)生血管功能異常。Zhu等［9］應(yīng)用抗血管緊張素Ⅱ受體1型細(xì)胞外多肽片段ATR 12181主動免疫自發(fā)性高血壓成年大鼠，可以產(chǎn)生高滴度抗血管緊張素Ⅱ受體1型的自身抗體，有效降低血壓并維持血壓穩(wěn)定，該抗體對自發(fā)性高血壓病大鼠的心臟、腎臟和血管產(chǎn)生器官保護(hù)作用。炎性因子是一類與炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子，具有免疫調(diào)節(jié)作用，參與細(xì)胞生長、分化、修復(fù)和免疫過程。有學(xué)者認(rèn)為，EH是一個低炎癥狀態(tài)性疾病，EH患者白細(xì)胞介素(interleukin，IL)6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)明顯升高［10］，甚至在 EH 前期狀態(tài)炎癥過程已經(jīng)開始［11］。Seifi等［12］報道切除單側(cè)腎動脈的雄性大鼠，每周給予每只大鼠去氧皮質(zhì)酮20 mg以及1%NaCl和0.2%KCl口服，2周后反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)提示TNF-α和IL-6的表達(dá)分別增強(qiáng)了4.9倍和3.6倍，這種變化在主動脈比腎動脈早1周。Dauphinot等［13］等對Proof研究中65歲以上的1011例隨訪了7年，動態(tài)觀察C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)及血壓值，選取其中無高血壓病史且基礎(chǔ)血壓為135/85 mm Hg的335例，不使用降壓藥物治療，2年后發(fā)生高血壓人數(shù)占9.9%，這部分新發(fā)高血壓人群中CRP每升高1 mg/L，高血壓發(fā)生率增加18%。說明老年人CRP的變化在高血壓早期就已經(jīng)發(fā)生。Evrim等［14］對1987例土耳其成人 CRP等位基因變異研究發(fā)現(xiàn)，－286C＞T＞A等4個等位基因與女性血清CRP水平密切相關(guān);而－286C＞T＞A和+1444C＞T的基因多態(tài)性與男性血清CRP水平相關(guān)，CRP等位基因的變異性與高血壓密切相關(guān)。

2 細(xì)胞因子在原發(fā)性骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制中的變化

骨質(zhì)疏松是一種以低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨骼脆性增加和易發(fā)生骨折的全身性疾病。老年人骨質(zhì)疏松與骨折、死亡有密切聯(lián)系［15］。衰老因素、激素調(diào)控、遺傳因素、營養(yǎng)狀況、物理因素以及吸煙、飲酒等不良生活習(xí)慣均與骨質(zhì)疏松發(fā)生有關(guān)。近年來隨著分子免疫學(xué)的發(fā)展，細(xì)胞因子在原發(fā)性骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制中的作用逐漸被發(fā)現(xiàn)。與骨代謝有關(guān)的細(xì)胞因子，如 IL-1、IL-6、IL-11、TNF、轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)和細(xì)胞集落刺激因子等，通過自分泌和旁分泌作用，影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化、增殖和成熟，從而調(diào)節(jié)了骨質(zhì)重建［16］。調(diào)控破骨細(xì)胞功能和局部細(xì)胞因子有兩類:刺激骨吸收的包括集落細(xì)胞刺激因子、IL-1、TNF-α;抑制骨吸收的包括TGF-β和IL-4。

在乙醇性骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制中，乙醇通過IL-6介導(dǎo)增加核因子κB受體活化因子配體mRNA的表達(dá)，促進(jìn)骨吸收，加速骨量丟失［17］。Perrine 等［18］報道，給SD大鼠流質(zhì)飲食中添加12 g/(kg·d)的乙醇，4周后取股骨骨髓標(biāo)本經(jīng)免疫組化染色發(fā)現(xiàn)TNF-α、IL-1β表達(dá)明顯增強(qiáng)，反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)提示基因表達(dá)增強(qiáng)。IL-1、IL-6及TNF是骨吸收的強(qiáng)烈促進(jìn)劑，雌激素在體內(nèi)可抑制這些細(xì)胞因子的分泌，維持正常骨的形成，當(dāng)雌激素水平降低后，其調(diào)控能力減弱，使骨髓中這些細(xì)胞因子分泌增加，破壞成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間的平衡，使破骨細(xì)胞數(shù)量增多且活性增強(qiáng)，最終導(dǎo)致骨吸收增加而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松［19］;同時，血漿 IL-1、IL-6 及TNF-β 水平的降低，減少了巨噬細(xì)胞集落刺激因子和人腫瘤壞死因子相關(guān)激活誘導(dǎo)因子的生成［20］，同時還下調(diào)核激活因子受體配體結(jié)合核激活因子受體后誘導(dǎo)的c-Jun氨基端激酶1的活化，從而降低影響破骨細(xì)胞生成關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 c-Fos和 c-Jun 的水平［21］。Kósa等［22］對絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性影響骨代謝的50個基因進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后 CD14，人類白細(xì)胞抗原 A/MHCI，ITGAM/CD11b基因轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，從而推斷雌激素可能通過抑制這三種基因轉(zhuǎn)錄而影響骨代謝。

老年人由于骨髓基質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞方向分化受抑，成骨細(xì)胞分裂增殖緩慢及骨形成因子合成代謝受阻，由破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌晒羌?xì)胞的過程受到抑制、活性衰退致骨形成期延長，骨形成率降低，同時破骨細(xì)胞分化、成熟和骨吸收活性卻仍相對處于活躍狀態(tài)，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。有學(xué)者認(rèn)為，老年性骨質(zhì)疏松的發(fā)病可能和胰島素樣生長因子1和TGF-β的水平減低有關(guān)，因年齡的增加導(dǎo)致局部骨的胰島素樣生長因子1和TGF-β的濃度降低，從而增加骨吸收［23］。

3 高血壓引起骨質(zhì)疏松可能的機(jī)制

高血壓引起體內(nèi)某些激素水平變化，而這種變化可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。Wang等［24］根據(jù)在大鼠模型中的試驗，提出甲狀旁腺功能亢進(jìn)及低體質(zhì)量是高血壓病發(fā)生骨質(zhì)疏松的原因。Lee等［25］對413例亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)的老年女性研究發(fā)現(xiàn)，這部分人群股骨頸的骨密度低于正常對照組，而脊柱的骨密度和對照組無統(tǒng)計學(xué)差異;對甲亢小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，治療后小鼠的血漿內(nèi)脂素水平顯著升高，推斷出內(nèi)脂素可能在穩(wěn)定體內(nèi)激素水平、控制血壓過程中起重要作用，這種作用和炎性因子的變化無關(guān)［26］。早在1966 年，Welborn 等［27］就發(fā)現(xiàn) EH 和胰島素抵抗之間有關(guān)聯(lián)，此后許多研究證實此現(xiàn)象，并引起廣泛重視。胰島素樣生長因子1與胰島素具有結(jié)構(gòu)同源性，是一類具有細(xì)胞分化、增殖功能并具有胰島素樣代謝作用的多肽。國內(nèi)外許多文獻(xiàn)均報道，EH左心室肥厚患者循環(huán)血液中的胰島素樣生長因子1明顯變化。Galderisi等［28］對44例新診斷EH的非糖尿病、冠心病患者的研究發(fā)現(xiàn)，胰島素樣生長因子1不僅與高血壓相關(guān)，與冠狀動脈反流、左心室重構(gòu)也密切關(guān)聯(lián)。胰島素樣生長因子1是骨骼中含量最多的生長因子之一，具有促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化的功能，能夠促進(jìn)骨基質(zhì)的合成和礦化，同時抑制骨膠原的降解，故胰島素樣生長因子1的降低可反映骨形成減少而骨破壞增多?？梢酝茢啵哐獕骸⒐琴|(zhì)疏松和血漿胰島素樣生長因子1水平是有關(guān)聯(lián)的。高血壓是否導(dǎo)致胰島素樣生長因子1水平變化，從而影響成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的活動，尚無相關(guān)研究。前已述及，總外周血管阻力增加及心排血量增加導(dǎo)致了高血壓，而腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活參與其中。有研究發(fā)現(xiàn)，臨床上63%原發(fā)性肺動脈高壓患者有股骨頸骨密度降低，72%有脊椎腰段骨密度降低［29］。Vondracek等［30］對美國科羅拉多州中心醫(yī)院的23例患有嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病的老年患者使用雙線X能吸收法測定骨密度后發(fā)現(xiàn)，18例存在骨密度減低，其中有9例診斷為骨質(zhì)疏松，這可能與肺動脈高壓導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞因子釋放有關(guān)。近期研究發(fā)現(xiàn)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的調(diào)節(jié)因子(包括血管緊張素Ⅰ與血管緊張素Ⅱ)同時調(diào)節(jié)骨形成過程，其中血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)了破骨細(xì)胞中核因子κB配合體受體激動劑的表達(dá)，從而使破骨細(xì)胞的活動增強(qiáng)，而這些作用能被血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑完全阻斷［31］。Shimizu 等［32］的研究證實了這一觀點，他們對EH的大鼠行卵巢切除術(shù)，造成脛骨明顯的骨質(zhì)疏松，然后使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療，同時評價血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑兩條作用途徑(抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)與激活緩激肽)的地位，結(jié)果表明，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑能有效防止骨質(zhì)疏松，主要通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性起作用。

4 存在的問題與展望

隨著越來越多的證據(jù)表明高血壓與骨質(zhì)疏松存在密切聯(lián)系，高血壓引起骨質(zhì)疏松這一現(xiàn)象逐漸受到重視。在高血壓、骨質(zhì)疏松在病程進(jìn)展中，許多細(xì)胞因子水平變化明顯。EH導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的機(jī)制仍不清楚，在發(fā)病機(jī)制中細(xì)胞因子的作用仍待評估，細(xì)胞因子與靶器官的損害之間的關(guān)系仍待進(jìn)一步探討。深入認(rèn)識EH與骨質(zhì)疏松的關(guān)系，有助于提高早期預(yù)防骨質(zhì)疏松的意識，并合理使用藥物治療骨質(zhì)疏松，同時減少及延緩EH對靶器官的損害。

［1］中國老年高血壓治療共識專家委員會.中國老年高血壓治療共識［J］.心腦血管病防治，2009，9(1):1-5.

［2］程永福，葉山東.原發(fā)性骨質(zhì)疏松的流行狀況及其危險因素［J］.安徽醫(yī)學(xué)，2002，23(2):1-3.

［3］Antonios TF，Macgregor GA.Deleterious effects of salt intake other then effects on blood pressure［J］.Clin Exp Pharmacol Physiol，1995，22(3):180-184.

［4］Ellervik C，Tarnow L，Pedersen EB.Genetics and hypertension［J］.Ugeskr Laeger，2009，171(24):2012-2015.

［5］Xi B，Mi J，Wang L.Family aggregation of primary hypertension among children and adolescents in Beijing［J］.Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi，2008，29(9):849-854.

［6］Dendorfer A，Dominiak P，Schunkert H.ACE inhibitors and angiotensin Ⅱ receptor antagonists［J］.Handb Exp Pharmacol，2005，170(3):407-442.

［7］Irita J，Okura T，Manabe S，et al.Plasma osteopontin levels are higher in patients with primary aldosteronism than in patients with essential hypertension［J］.Am J Hypertens，2006，19(3):293-299.

［8］Guzik TJ，Hoch NE，Brown KA，et al.Role of the T cell in the genesis of angiotensinⅡ-induced hypertension and vascular dysfunction［J］.J Exp Med，2007，204(10):2449-2460.

［9］Zhu F，Liao YH，Li L，et al.Abstract 2753:Observation of longterm efficacy and safety of an ATR12181 vaccine against hypertension in SHR［J］.Circulation，2006，114(10018):II575.

［10］Bogdanski P，Kkujawskar LM，Lacki J，et al.Evaluation of selected interleukins，tumor necrotic factor，insulin and leptin in obese patients with hypertension［J］.Pol Merkuriusz Lek，2003，154(88):347-351.

［11］Chrysohoou C，Pitsavos C，Panagiotakos DB，et al.Association between pre-hypertension status and inflammatory markers related to atherosclerotic disease:the ATTICA study［J］.Am J Hypertension，2004，17(7):568-573.

［12］Seifi B，Kadkhodaee M，Xu J，et al.Pro-inflammatory cytokines of rat vasculature in DOCA-salt treatment［J］.Mol Biol Rep，2010，37(4):2111-2115.

［13］Dauphinot V，Roche F，Kossovsky MP，et al.C-reactive protein implications in new-onset hypertension in a healthy population initially aged 65 years:the Proof study［J］.J Hypertens，2009，27(4):736-743.

［14］Evrim KB，Nihan EU，Altan O，et al.Association of C-reactive protein(CRP)gene allelic variants with serum CRP levels and hypertension in Turkish adults［J］.Atherosclerosis，2009，206(2):474-479.

［15］Ioannidis G，Papaioannou A，Hopman WM，et al.Relation between fractures and mortality:results from the Canadian multicentre osteoporosis study［J］.CMAJ，2009，181(5):265-271.

［16］Ozmen B，Kirmaz C，Aydin K，et al.Influence of the selective oestrogen receptor modulator(raloxifene hydrochloride)on IL-6，TNF-alpha，TGF-beta1 and bone turnover markers in the treatment of postmenopausal osteoporosis［J］.Eur Cytokine Netw，2007，18(3):148-153.

［17］Dai JL，Lin DL，Zhang J.Chronic alcohol in injection induces osteoclastogenesis and bone loss through IL26 in mice［J］.J Clin invest，2000，106(7):887-895.

［18］Perrine DS，Liu Z，Wahl EC，et al.Chronic ethanol exposure is associated with a local increase in TNF-α and decreased proliferation in the rat distraction gap［J］.Cytokine，2003，23(6):179-189.

［19］Manios Y，Moschonis G，Panagiotakos DB.Changes in biochemical indices of bone metabolism in post-menopausal women following a dietary intervention with fortified dairy products［J］.J Hum Nutr Diet，2009，22(2):156-165.

［20］Riggs BL，Kholsa S，Melton LJ.Sex steroids and construction and conversation of the adult skeleton［J］.Endocr Rev，2002，23(3):279-302.

［21］Strivastava S.Estrogen decreases osteoclast formation by down-regulating receptor activator of NF-KB ligand(RANKL)-induced JNK activation［J］.J Biol Chem，2001，276(12):8836-8840.

［22］Kósa JP，Balla B，Kiss J，et al.Postmenopausal expression changes of immune system-related genes in human bone tissue［J］.J Clin Immunol，2009，29(6):761-768.

［23］Coronado-Zarco R，Diez-Garcia Mdel P，Chavez-Arias D，et al.Correlation of age，IGF-1 serum levels，muscular mass index and their influence as determinants of isokinetic variables in patients with osteoporosis［J］.Cir Cir，2005，73(6):457-463.

［24］Wang TM，Hsu JF，Jee WS，et al.Evidence for reduced cancallous bone mass in the spontaneously hypertensive rat［J］.Bone Mineral，1993，20(2):251-264.

［25］Lee WY，Oh KW，Rhee EJ，et al.Relationship between subclinical thyroid dysfunction and femoral neck bone mineral density in women［J］.Arch Med Res，2006，37(4):511-516.

［26］Caixàs A，Tirado R，Vendrell J，et al.Plasma visfatin concentrations increase in both hyper and hypothyroid subjects after normalisation of thyroid function and are not related to insulin resistance，anthropometric or inflammatory parameters［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，2009，71(5):733-738.

［27］Welborn TA，Breckenridge A，Rubinstein AH，et al.Serum insulin in essential hypertension and peripheral vascular disease［J］.Lancet，1966，1(7451):1336-1337.

［28］Galderisi M，Caso P，Cicala S，et al.Positive association between circulating free insulin-like growth factor-1 levels and coronary flow reserve in arterial systemic hypertension［J］.Am J Hypertens，2002，15(9):766-772.

［29］Tschopp O，Schmid C，Speich R，et al.Pre-transplantation bone disease in patients with primary pulmonary hypertension［J］.Chest，2006，129(4):1002-1008.

［30］Vondracek SF，Voelkel NF，McDermott MT.The relationship between adipokines，body composition，and bone density in men with chronic obstructive pulmonary disease［J］.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2009，4(2):267-277.

［31］Nakagami H，Morishita R.Hormones and osteoporosis update:Effect of angiotensin Ⅱ on bone metabolism［J］.Clin Calcium，2009，19(7):997-1002.

［32］Shimizu H，Nakagami H，Osako MK，et al.Prevention of osteoporosis by angiotensin-converting enzyme inhibitor in spontaneous hypertensive rats［J］.Hypertens Res，2009，32(9):786-790.