帕金森病藥物治療的臨床新認識

陳文波

湖南省漢壽縣人民醫院 415900

帕金森病(parkinson's disease,PD)是一種慢性進行性神經系統的退行性疾病,常見于中老年人群。其主要病理基礎為黑質致密部多巴胺(dopamine,DA)神經元變性缺失,DA與乙酰膽堿平衡失調,紋狀體內DA大量減少。典型臨床癥狀為靜止性震顫、肌肉僵直、運動遲緩和姿勢反射受損[1],并可出現認知功能下降、情緒障礙、嗅覺功能減退、自主神經功能失調等非運動障礙癥狀。PD的病因和發病機制迄今尚未完全闡明。PD發病率在常見的神經系統退行性疾病中,僅次于阿爾茨海默病(alzheimer disease),平均發病年齡為55歲。文獻報告45歲以上人群PD發病率為0.4%,65歲以上為1%[2]。

1 PD藥物治療的原則和目標

PD藥物治療的原則已得到公認。近期制定的指南均涵蓋了以下基本內容:(1)長期服藥,相對控制癥狀,即PD的藥物治療是終身性對癥性治療;(2)最小劑量、最佳效果:即所謂“劑量滴定”原則,以最小劑量達到最佳效果;(3)權衡利弊、聯合用藥、強調個體化。總體目標是延緩病情的進展,控制疾病的癥狀,從而維持和(或)改善患者的生活質量。具體目標是盡可能延長控制癥狀的年限,盡量減少藥物的不良反應和并發癥[3]。

2 抗PD藥物

2.1 抗膽堿能藥 主要有苯海索(artane,安坦),具有中樞抗膽堿作用,其外周抗膽堿作用較弱。此外,有開馬君、苯甲托品、東莨菪堿、環戊丙醇和安克痙等,主要適用于有震顫的患者,無震顫的患者一般不用。老年患者慎用,狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁用[4]。

2.2 金剛烷胺(amantadine) 能促進腦內DA的釋放或延緩DA的代謝破壞。對少動、強直、震顫均有改善作用,對伴異動癥患者可能有幫助。腎功能不全、癲癇、嚴重胃潰瘍、肝病患者慎用,哺乳期婦女禁用[4]。

2.3 多巴制劑 左旋多巴(levodopa,L-dopa)屬多巴胺前體,可透過血腦屏障,被腦DA能神經元攝取后脫羧轉變成DA,可改善PD臨床癥狀。對運動減少有特殊療效。目前,復方L-dopa是最常用的制劑,多由L-dopa與外周多巴脫羧酶抑制劑組成,如多巴絲肼(美多巴)、卡比多巴左旋多巴(信尼美)等,它們可減少L-dopa的外周不良反應,增強療效。依替左旋多巴即L-dopa乙酯,系近期開發的屬L-dopa前藥,口服在十二指腸被水解為L-dopa而快速吸收,避免了吸收不穩定的缺點。它通過降低藥物劑量,延遲藥量引起的“開-關”現象[5]。從而在改善運動功能方面優于L-dopa。但是,L-dopa在臨床治療過程中可能會出現蜜月期現象和運動并發癥,臨床上,采取持續多巴胺能刺激(continuous dopaminegic stimulation,CDS)以盡可能提供持久穩定的血藥濃度[6]。如添加兒茶酚-氧位-甲基轉移酶(COMT)抑制劑;靜脈或腸道滴注L-dopa等,取得了改善和減輕上述癥狀的作用,但仍無法避免其發生[7]。目前正在研發的CDS新藥有:持續釋放型微小片劑、藥效持續達13h;壓力釋放藥物XP21279、維持約12h;經皮貼劑IPX066等。

2.4 DR受體激動劑 阿撲嗎啡、吡貝地爾、普拉克索、羅平尼羅、羅替戈汀等藥物可直接激動DR受體而產生抗PD效果。Calne等[8]研究表明,DR受體激動劑對于改善PD癥狀、減輕L-dopa的癥狀波動和運動障礙、延遲或減少L-dopa的用量等起到了較好的作用。研究[9]證實阿撲嗎啡皮下注射與傳統抗PD藥物相比,更安全有效、起效更迅速。普拉克索是新一代DR受體激動劑,對早期PD患者可有效改善運動功能,延緩運動并發癥的發生,對震顫和抑郁的改善尤為顯著。對晚期PD患者可有效控制震顫、縮短關期時間。羅匹尼羅(ropinirole)系選擇性D2R受體激動劑,能與三種亞型D2R(D2A 、D2B、D2C)結合,同時具有中樞與外周的D2R受體激動藥的活性,用于PD的早期治療(單用或合用司來吉蘭)。上述二種D2R受體激動劑與L-dopa合用可減少后者的用量,延緩其運動并發癥的發生[10]。羅替戈汀是一種透皮吸收劑,在24h內可穩定維持血藥濃度,對紋狀體DR產生持續穩定性刺激,避免運動波動和異動癥的發生。DR受體激動劑不良反應有直立性低血壓、惡心、嘔吐、精神異常等。

2.5 單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑 紋狀體和海馬神經元分別含有MAO-A和MAO-B。MAO受體功能抑制可以增強多巴胺能作用,MAO-B抑制比MAO-A抑制具有較高的選擇性和更長的作用時程[10]。司來吉蘭(slelegiline)是一種高選擇性的MAO-B抑制劑。對PD的震顫、少動和強直及伴隨的抑制癥狀有明顯療效。長期添加具有良好的安全性。新劑型Zydis司來吉蘭(口腔黏膜崩解劑)的吸收、作用、安全性均好于司來吉蘭標準片,用法為1.25～2.50mg/d[11]。雷沙吉蘭(rasagiline)系第二代新型選擇性不可逆的MAO-B抑制劑,已證實其對癥作用和安全性跨越了PD療程的整個階段,從早期PD患者的單一治療到晚期的輔助治療均可使用。雷沙吉蘭能明顯改善早期PD患者的生活質量[12]。Schapira等[13]認為雷沙吉蘭具有神經保護作用,1次/d的固定劑量將使患者具有良好的依從性。雷沙吉蘭的療效明顯優于司來吉蘭,其抑制強度為后者的5～10倍。

2.6 兒茶酚胺-氧位-甲基轉移酶(COMT)抑制劑

此類藥物能抑制L-dopa的外周代謝,延長其作用時間,并減少其用量。臨床主要用于PD患者長期用藥后藥效減退和出現“開-關”現象后的輔助治療,早期應用也可減少L-dopa導致的運動并發癥的發生。對未治療的早期患者首選Stalevo(恩托卡朋-L-dopa-卡比多巴復合制劑)治療。有可能預防和(或)延遲L-dopa所誘致的運動并發癥[14]。臨床主要用于PD患者長期用藥后藥效減退和出現“開-關”現象后的輔助治療,早期應用也可減少L-dopa導致的異動癥的發生。恩托卡朋(entacapone)可減少外周L-dopa的降解,延長血漿中的半衰期。Reichmann等[15]研究發現,L-dopa聯用恩托卡朋能有效改善PD患者的日常生活,但未能證實該方案可顯著提高患者的生活質量。恩托卡朋與復方L-dopa同服,單用無效。妊娠期及哺乳期婦女禁用。

2.7 腺苷A2A受體拮抗劑 腦組織中存在3種腺苷受體:A1、A2、A3,其中 A2受體參與運動功能調控,在腦內分布于紋狀體、伏膈核和嗅球。A2A是其亞型,阻斷其可以增強運動功能,此點對PD患者有益[10]。Pierri等[16]認為,腺苷A2A受體拮抗劑不僅具有改善PD患者的核心癥狀,而且還能阻止多巴胺能神經元變性。Istradefylline(KW-6002)是目前作用最強的選擇性腺苷A2A受體拮抗劑,它能明顯縮短“關”期,降低紋狀體-蒼白球的間接通路,延長“開”期,其耐受性和安全性均良好[17]。A2A受體拮抗劑SCH58216和ST1535能明顯改善6-羧基多巴胺單側損毀大鼠模型在運動啟動和感覺整合方面的缺損[18]。

2.8 其他 苯并惡唑類化合物唑尼沙胺(zonisamide)用于改善PD運動功能的隨機雙盲研究取得了臨床進展[19]。我囯學者王志珍新近研究發現,組蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)在PD發生過程中起關鍵調節作用,對PD發生具有明顯的抑制作用[20]。以上研究均展示了藥物治療的良好前景。

3 小結與展望

目前,國內外對PD的藥物治療研究非常活躍,并在基礎和臨床領域取得了諸多進展,但L-dopa運動并發癥及其他藥物的不良反應仍是制約治療理想效果的瓶頸,現有的抗PD藥物目前還無法逆轉或改變PD的病程進展。未來PD藥物治療研究的關鍵也許應在病因和發病機制明確的基礎上尋找新的治療靶點,研發出新型、高選擇性、藥物作用機制確切,不良反應較小的藥物,以造福廣大PD患者。

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