嗜酸粒細胞性食管炎研究進展

康文全，付劍云(綜述)，吳 炎(審校)

(廣東醫(yī)學院附屬南山醫(yī)院1消化內(nèi)科，2心血管內(nèi)科，廣東深圳518052)

嗜酸粒細胞性食管炎(eosinophilic esophagitis，EoE)是一種病理生理尚未明確，以食管黏膜大量嗜酸粒細胞(eosinophil，EOS)浸潤和食管癥狀為特征，且質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)長期治療無效，而消化道其他部分無EOS浸潤的原發(fā)性慢性食管炎癥性疾病。Landres等［1］于1978年報道1例賁門失弛緩癥患者食管明顯EOS浸潤，并認為很可能是EOS性胃腸炎的變種。近年來EoE的發(fā)病率迅速上升，本病國內(nèi)報道較少，為提高本病的認識，現(xiàn)綜述如下。

1 EoE的流行病學

EoE發(fā)病率和患病率在全球范圍內(nèi)呈迅速上升趨勢［2，3］。兒童多發(fā)，成人發(fā)病多見于 30～40 歲，且以男性為主(兒童:2．3～ 3∶1;成人:3．4～ 4∶1)［4］。Straumann［5］發(fā)現(xiàn)瑞士奧爾滕居民19年間每年新發(fā)病例為 2．39/10 萬。Ronkainen等［6］報道 1000 例無癥狀瑞典成人胃鏡檢查顯示，近5%的成人食管上皮內(nèi)發(fā)現(xiàn)有EOS浸潤，0．4%成人存在EoE。Veerappan等［7］對連續(xù)400例有胃鏡檢查指征的患者隨機活檢發(fā)現(xiàn)EoE患病率為6．5%。Prasad等［8］報道吞咽困難者EoE患病率為15%(33/222)。

2 EoE的病因及發(fā)病機制

EoE的病因及發(fā)病機制尚未完全闡明，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)EoE與食物和環(huán)境過敏原有關，遺傳和免疫異常(亢進)參與了本病的發(fā)生和發(fā)展。

2．1 食物和環(huán)境因素 大多數(shù)EoE患者有支氣管哮喘和(或)過敏性鼻炎等其他過敏性疾病史或家族史［9］。67% 的 EoE 患者皮膚點刺試驗(skin prick test，SPT)對食物呈陽性反應。Kelly等［10］證實 EoE 的免疫原性并發(fā)現(xiàn)無抗原性要素飲食可使EoE患兒臨床癥狀和組織學改善，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)重新給予食物癥狀再發(fā)，食管黏膜EOS增多重現(xiàn)［11］。Mishra 等［12］研究發(fā)現(xiàn)小鼠鼻內(nèi)予煙曲霉可誘導EoE實驗動物模型。EoE患者還呈現(xiàn)花粉季節(jié)性(春夏發(fā)病、冬季緩解)［13，14］。上述證據(jù)均支持食物和空氣過敏原的致敏是EoE的病因。

2．2 遺傳因素 Zink等［15］報道7個家庭17例EoE中4個家庭兩代人發(fā)病，1個家庭兩兄弟發(fā)病。Liacouras等［16］報道EoE患者一級親屬中43%有過敏性疾病提示EoE具有遺傳傾向。

2．3 免疫因素 研究者普遍認為EoE系由IgE介導的Ⅰ型變態(tài)反應和(或)非IgE介導即Th2淋巴細胞介導的Ⅳ型變態(tài)反應，且以后者為主。Th2型炎性反應由CD4+ThT細胞介導。起重要和中心作用的炎性介質(zhì)和細胞因子有白細胞介素(interleukin，IL)5、IL-13、嗜酸粒細胞趨化因子3(eotaxin-3)及其受體細胞表面趨化因子受體3以調(diào)節(jié)激活正常T細胞表達和分泌因子。動物實驗表明，IL-5和細胞表面趨化因子受體 3 缺失小鼠無法誘導 EoE 模型［2，9，17］。

Moawad等［2］將“變態(tài)反應理論”概要如下:①抗原遞呈細胞結(jié)合、處理抗原并將其細胞表面遞呈給T細胞識別。②刺激T細胞成為Th2，Th2產(chǎn)生IL-5和其他細胞因子。③IL-5激活骨髓產(chǎn)生EOS釋放入血，IL-5是調(diào)節(jié)EOS增生、分化、存活和激活以及刺激EOS與 eotaxin反應的最特異的細胞因子［17］。④肥大細胞與抗原反應釋放IL-4和IL-13，后者上調(diào)eotaxin-3產(chǎn)生，eotaxin-3被認為是EoE的信號基因，在EoE表達增加高達53倍(唯一最過度表達的基因)，其對EoE的高敏感性被認為與eotaxin-3基因的單核苷酸多肽性(單核苷酸多肽性、+2496T＞G、rs2302009)有關［3，9］。⑤eotaxin-3 通過結(jié)合其受體細胞表面趨化因子受體3在EOS的激活和聚集中起中心作用［9．17］。⑥Th2細胞誘導極遲抗原4和血管內(nèi)皮細胞黏附因子表達，共同介導EOS表面的黏附。⑦EOS滲出移行至食管黏膜，脫粒釋放炎性介質(zhì)，如主要堿性蛋白、EOS陽離子蛋白、嗜酸粒細胞來源神經(jīng)毒素和嗜酸粒細胞過氧化物，導致食管損傷。其中主要堿性蛋白直接增加平滑肌的反應性并觸發(fā)肥大細胞和嗜堿細胞脫粒。

EoE炎性細胞浸潤僅限于食管，意味著存在器官特異性歸巢信號即食管局部微環(huán)境引導EOS至食管。相反，EOS合成并釋放強力的生物介質(zhì)使食管上皮功能異常有助于未分解變應原攝取并使炎癥狀態(tài)得以持久。EOS與上皮細胞之間的交叉對話，使它在EoE調(diào)節(jié)炎性反應中有著積極作用［18］。

此外，Th1型免疫炎性反應至少在局部水平可能參與EoE發(fā)病機制，如EoE食管黏膜上皮T淋巴細胞浸潤以CD8+為主［19］。食管上皮IL-5和腫瘤壞死因子α表達均增加;干擾素γ基因和IL-5在EoE患者食管上皮中表達同樣上調(diào)［20］。

2．4 EoE與胃食管反流病 胃酸損傷食管上皮間的緊密連接，致細胞間的滲透性增加，導致食物或空氣變應原在細胞間穿過［21］。EoE動力障礙損傷食管的清除能力而產(chǎn)生胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)癥狀。GERD抑酸治療或可導致EoE發(fā)生，其機制可能為PPI使胃pH升高致食物變應原不降解，未降解的肽變應原在胃腸道黏膜通透性增加時更易攝取，完整的變應原誘導立即發(fā)生的IgE介導的變態(tài)反應。在消化過程中產(chǎn)生的不含抗原決定簇的肽即由T細胞識別，從而誘導由T細胞介導的強炎性反應。Straumann等［22］提出EoE與GERD的4種假設關系:①GERD。反流誘發(fā)食管EOS的輕度浸潤，主要見于食管遠端，PPIs治療后EOS消失。②EoE。EOS炎癥導致GERD。③EoE+GERD。兩者共存，無因果關系。④PPI反應性EoE。無GERD任何依據(jù)，PPIs治療有效。

3 EoE的病理組織學

正常食管黏膜無EOS，發(fā)現(xiàn)EOS浸潤即提示食管炎癥。EOS浸潤并無特異性。Odze［23］將 EoE病理學特點描述為“主要特點”和“次要特點”。“主要特點”為確診必需，但并非EoE特有;“次要特點”則被認為對診斷EoE有幫助或支持。“主要特點”包括:黏膜內(nèi) EOS增加(＞15個/HPF)，EOS微小膿腫，EOS黏膜表層聚集現(xiàn)象，鱗狀上皮細胞和EOS表層塌陷，EOS脫顆粒。“次要特點”包括顯著的基底細胞增生，固有層乳頭延長，黏膜內(nèi)淋巴細胞和肥大細胞增加，細胞間水腫，固有層纖維化以及慢性炎癥，還可見到細胞間隙增寬。“主要特點”還有EoE累及長節(jié)段食管，可以呈局灶或斑片狀分布，典型病例最先累及近端食管，后累及遠端食管。尚可見CD3+T淋巴細胞、CD8、CD1A淋巴細胞、肥大細胞、樹突細胞、IL-5表達增加，eotaxin-3及其受體細胞表面趨化因子受體3表達顯著增加。故推薦食管上、中和下段分別活檢取樣，胃和十二指腸必須同時活檢，以排除嗜酸粒細胞性胃腸炎。

4 EoE的臨床表現(xiàn)

EoE的表現(xiàn)差異很大，只要出現(xiàn)GERD樣癥狀且對GERD治療無反應，均應考慮EoE。

4．1 兒童 無特異性，癥狀譜寬。癥狀以GERD樣為主，可出現(xiàn)急、慢性吞咽困難［16］。易被忽視的喂養(yǎng)困難是另一重要癥狀，包括拒食、咀嚼困難，進食固體或液體嗆咳，或?qū)δ承┵|(zhì)地或味道的食物不能耐受。喂養(yǎng)困難可致營養(yǎng)不良，發(fā)育和生長遲緩。

4．2 成人 大多數(shù)患者幾乎無例外表現(xiàn)為食物嵌塞或吞咽困難。多為慢性，甚可追溯到孩童時代，間歇性或急性發(fā)作，另有GERD樣癥狀。

5 EoE的檢查

5．1 實驗室檢查 無任何單一生化標志物具特異性。外周血EOS和血總IgE水平可升高。Konikoff等［24］報道聯(lián)合檢測47例患兒外周血絕對 EOS計數(shù)、嗜酸粒細胞來源神經(jīng)毒素水平和血漿eotaxin-3水平與食管EOS浸潤顯著相關(絕對嗜酸粒細胞數(shù):r=0．56;嗜酸粒細胞來源神經(jīng)毒素:r=0．54;eotaxin-3:r=0．32)，此研究值得進一步證實。

5．2 內(nèi)鏡檢查 少部分患者(成人10%～25%，兒童26%～32%)食管黏膜正常［3］。鏡下主要發(fā)現(xiàn)有白色滲出物，食管縱形紅色溝槽，波紋狀環(huán)，孤立或同心食管環(huán)，黏膜質(zhì)脆如creêpe紙樣黏膜征，食管狹窄。成人EoE患者出現(xiàn)creêpe紙樣黏膜征于退鏡時或可觀察到不常見的長管徑食管狹窄或小管徑食管。此外，可見到白色隆起、結(jié)節(jié)或黏膜呈顆粒樣和舍茨基環(huán)。上述表現(xiàn)并非EoE所特有，但集中出現(xiàn)仍高度提示診斷。有研究認為，白色滲出物和食管縱形紅色溝槽是活動性 EOS炎癥最可靠的鏡下改變。

5．3 過敏原檢測 SPT和皮膚斑貼實驗(skin patch testing，APT)主要應用于兒童以期指導食物戒除。SPT檢測常見的食物是牛奶、蛋類、花生、貝殼類、豌豆、牛排、魚、黑麥、西紅柿和小麥。APT檢測常見的食物是小麥、玉米、牛排、牛奶、大豆、黑麥、蛋類、雞肉、燕麥和土豆［25］。鑒于SPT、APT陽性與陰性預測值低且變動范圍大，APT未完全檢準化，其臨床價值有限。

5．4 食管X線檢查 目的:①排除其他引起嘔吐的疾病，如解剖學畸形;②提供或補充食管狹窄和(或)食管環(huán)的信息以及評估是否需食管擴張。

5．5 食管功能檢查 食管pH監(jiān)測對明確EoE有無酸反流及是否為酸反流引起的EOS增多具有重要的診斷價值。大多數(shù)(成人82%，兒童92%)患者食管pH監(jiān)測正常［3］。食管壓力測定可發(fā)現(xiàn)各種非特異性食管運動障礙，如孤立性食管下括約肌降低和食管無效收縮。50%的患者存在以食管平滑肌受累為主的動力學表現(xiàn)，如類似賁門失弛緩和胡桃夾食管等壓力改變［26］。食管超聲可發(fā)現(xiàn)食管壁增厚。

6 EoE的診斷標準

長期以來無統(tǒng)一的EoE的診斷標準，主要分歧在食管黏膜活檢部位、塊數(shù)及EOS浸潤數(shù)目和密度，以及與 GERD的鑒別診斷［4］。美國胃腸病學會在2007年在EoE診治共識中提出的診斷標準［27］為:①臨床。食管功能異常癥狀(成人:吞咽困難，食物嵌塞和與吞咽無關的胸骨后疼痛;兒童:胸痛、上腹痛、嘔吐、拒食、反食、生長遲緩和腹瀉)。②組織學。食管一塊或多塊組織中至少一個HPF存在≥15個的EOS浸潤。③GERD也可能出現(xiàn)EOS浸潤，必須除外。對大劑量PPI治療無效或24 h pH監(jiān)測正常。④其他導致EOS浸潤的疾病除外。值得注意的是EoE的診斷不能建立在任何單一的診斷依據(jù)上。

7 EoE的治療

治療終點分為單純癥狀緩解(臨床緩解)、癥狀和組織學緩解(臨床和病理學緩解)，理想的治療基準應是食管黏膜愈合，因其可防止食管狹窄發(fā)生，但目前尚未發(fā)現(xiàn)有效方法。處理策略主要包括4個方面:膳食調(diào)整;針對變態(tài)反應性疾病;針對抑酸的藥物治療;內(nèi)鏡擴張治療。

7．1 膳食治療 有三種方法或途徑:①無抗原食譜或基于氨基酸的要素飲食。②經(jīng)驗治療即去除最可能與EoE相關的食物。③根據(jù)病史和食物過敏試驗(SPT和APT)，去除可能產(chǎn)生過敏的食物。

研究表明，要素飲食［10］和去除最可能與EoE相關的食物［28］可使大多數(shù)患者臨床和組織學改善，食管EOS浸潤明顯下降。如前述，據(jù)SPT和APT結(jié)果去除食物，療效可能有限。膳食治療可作為兒童的一線治療。至于成人因其食譜較廣，限制膳食不現(xiàn)實，耐受性差而很少應用。

7．2 針對過敏反應性疾病的藥物治療

7．2．1 類固醇激素 研究證實短期全身用藥和局部用藥均可使EoE患者獲得臨床、內(nèi)鏡、組織學和(或)免疫學改善［29-32］。主要機制包括誘導凋亡、下調(diào)趨化因子、抑止其他促EOS介質(zhì)。激素治療有兩大缺陷:①部分患者對激素無反應;②停藥后大多于數(shù)周內(nèi)復發(fā)。局部用藥的主要不良反應是霉菌性食管炎(15%)［33］，因無口服用藥之全身不良反應，因此目前推薦應用氟替卡松作為EoE的短期治療。初始劑量:兒童 440～880 μg/d，青少年和成人 880～1760 μg/d，分2～4 次應用，療程 6～8 周［27］。具體方法為用嘴包嚴噴霧器，將噴出的粉末咽下而非吸入以避免氣化顆粒與食管黏膜的接觸，咽后2～3 h禁止進食和飲水，此后用水沖洗口腔以盡可能避免口腔和食管念珠菌病。當患者出現(xiàn)嚴重吞咽困難或癥狀嚴重需住院治療時，應予全身用藥治療。

7．2．2 白細胞三烯受體拮抗劑 孟魯司特鈉是選擇性的白三烯受體拮抗劑，主要通過選擇性阻止EOS D4受體而起抑止其炎癥作用。Attwood等［34］報道應用大劑量孟魯司特鈉(100 mg/d)治療8例成人EoE患者。治療數(shù)周后有6例主觀癥狀完全緩解，但食管EOS無改變。癥狀緩解后改為20～40 mg/d小劑量維持治療14個月，維持治療期間5例保持無癥狀。大多數(shù)病例停藥出現(xiàn)癥狀復發(fā)。美國胃腸病學會未將其列為治療EoE的藥物。

7．2．3 肥大細胞膜穩(wěn)定劑 色甘酸鈉通過抑制肥大細胞脫顆粒并阻止過敏原接觸后組胺、白三烯釋放從而減輕變態(tài)反應。Liacouras等［16］應用色甘酸鈉治療14例EoE患者1個月，未見任何癥狀和組織學的改善。

7．2．4 生物制劑 Elliott等［33］發(fā)現(xiàn)，與安慰劑對照美泊珠單抗可顯著減少EOS浸潤(67%vs 25%)，但癥狀改善并無差異。腫瘤壞死因子α抗體inflixmab治療成人EoE其炎癥或癥狀均未見改善。奧馬珠單抗omalizumab主要功能在于阻斷IgE與肥大細胞表面的受體結(jié)合，進而阻止細胞的活化與炎性介質(zhì)釋放。現(xiàn)有報道omalizumab治療EoE未見明顯療效。

7．2．5 免疫抑制劑 Netzer等［35］報道應用硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤治療3例激素依賴型EoE，結(jié)果成功誘導并維持其臨床和組織學緩解(3～8年)。2例停用硫唑嘌呤復發(fā)，患者再用激素后又獲緩解。因病例數(shù)太少，尚需進一步證實其療效。

7．3 抑酸治療 Moawad等［2］推薦PPIs可作為EoE的一線治療。其意義是:①消化性損傷所致EOS浸潤除外，明確EoE與GERD的關系。如大劑量PPI治療有效(臨床和組織學緩解)且有GERD依據(jù)，可能是GERD所致EOS浸潤;如PPIs治療有效但無任何GERD依據(jù)，則可能系PPI反應性EoE;如PPIs治療無效，則幾乎為EoE。②對確診EoE病例而存在反流癥狀者(部分可能為EoE與GERD并存)PPIs治療可改善癥狀。

7．4 內(nèi)鏡下擴張治療 主要適應證為內(nèi)科治療無效的EoE并發(fā)癥，如食管狹窄或小管徑食管。CRE(球囊擴張導管)球囊或TTS(穿過內(nèi)鏡氣囊)球囊和探條均可用于食管狹窄擴張治療。CRE球囊或TTS球囊因其無X線輻射，內(nèi)鏡直視下操作簡單方便等優(yōu)點，為多數(shù)作者采用。其療效短暫且不能達到組織學緩解，因此部分病例需反復擴張治療。并發(fā)癥主要為胸痛、出血、食管黏膜撕裂，食管穿孔和嘔吐引起的食管破裂少見。Jacobs等［36］發(fā)現(xiàn)，很多報道(11/18)大多數(shù)病例出現(xiàn)食管黏膜撕裂，而食管穿孔僅0．1%(1/671次擴張)。

8 結(jié)語

EoE 是近年來逐漸引起人們廣泛重視的一類相對較新的食管慢性炎癥性疾病，EoE發(fā)病機制尚未完全闡明，臨床表現(xiàn)可與GERD極其相似，是成人吞咽困難和食物梗阻及兒童喂養(yǎng)困難的重要原因。對具食管癥狀和食管EOS浸潤＞15/HPS病例，如能排除GERD和其他導致EOS增多的疾病，可診斷EoE。膳食治療可作為兒童一線治療。局部激素和PPIs抑酸治療被推薦為成人一線治療。目前治療手段均為短期治療，大多數(shù)患者需反復進行。

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