細胞因子與妊娠期糖尿病

張 莉，張 芳(綜述)，劉 音(審校)

(1.大連理論醫學研究所，遼寧大連116013;2.大化集團有限責任公司醫院內科，遼寧大連116031)

細胞因子是細胞應對各類刺激而分泌的小分子蛋白，它們介導并調控細胞的生長與分化、組織的發育與修復等多種生命過程，且與多種疾病的發生和發展密切相關。細胞因子按功能可分為六類:白細胞介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、集落刺激因子(colony-stimulating factor，CSF)、生長因子 (growth factor，GF)、干擾素(interferon，IFN)、趨化因子［1］。妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指在妊娠期首次發生或發現不同程度糖代謝異常的一種內分泌代謝疾病，其可嚴重危害母兒健康，甚至危及圍生兒生命。GDM的發生機制尚未完全闡明，可能與多種因素有關:妊娠期母體內激素水平的改變、胰島素抵抗、肥胖、慢性炎性反應、氧化應激、遺傳因素、胰島素分泌缺陷、免疫等［2］。近年來流行病學和實驗研究結果均證實，炎性反應與胰島素抵抗有著密切關系，并推測炎性反應可能是促進胰島素抵抗的一個重要因素，而細胞因子在炎性反應過程中起重要作用。

1 炎性反應與GDM

炎性反應是機體對組織損傷的一種局部保護性反應，是機體損傷與抗損傷的統一過程，是一種防御性反應，當炎性反應持續存在并超出機體平衡和修復能力時才會損害健康。人體內的免疫反應一般包括兩種:先天性免疫反應和獲得性免疫反應，胰島素抵抗過程中的炎性反應通常是先天性免疫反應。這種炎性反應通常引起機體異常細胞因子的產生、急性期反應的增加以及炎性反應信號轉導通路的激活。在正常時候，這種反應能促進遭受破壞的內環境恢復穩態，而對于急性反應高度敏感個體，這種反應將導致疾病的發生，而非修復。先天免疫反應中的一系列“崗哨”細胞，如巨噬細胞、抗原遞呈細胞、內皮細胞、庫普弗細胞以及脂肪細胞受到來自感染、化學物質等體外潛在的環境危險刺激時，便通過結構識別受體激活炎性反應信號通路，釋放各種炎性因子、炎性介質以及脂肪因子，進而引起胰島素抵抗［3］。

胰島素抵抗是機體對正常量胰島素的生物學反應低于正常預計水平的一種現象，表現為胰島素對外周組織的作用減弱，胰島素分泌量在正常水平時刺激靶細胞攝取和利用葡萄糖的生理效應顯著減弱［4］。近年來，有關炎性反應與胰島素抵抗發生的研究較多，GDM可能是2型糖尿病的前期癥狀，胰島素抵抗是它們的共同機制。

2 IL與GDM

IL是由多種細胞產生并作用于多種細胞的一類細胞因子，由于最初是由白細胞產生又在白細胞間發揮作用，所以得名。IL由活化的單核巨噬細胞及淋巴細胞等產生，作用于淋巴細胞、巨噬細胞或其他細胞，參與炎性反應的部分或全部過程。在免疫激活、免疫趨化、免疫應答、炎性反應放大或抑制方面起重要作用，其中一類因子(IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18等)主要發揮炎性反應增強作用，二類因子(IL-4、IL-10、IL-13 等)具有炎性反應抑制作用［5］。

IL-6、IL-8在胎盤、脂肪組織及骨骼肌中合成和釋放，可能是造成胰島素抵抗、2型糖尿病、異常肥胖、脂代謝紊亂的發病機制之一，由單核巨噬細胞、成纖維細胞、T淋巴細胞、內皮細胞、肥大細胞產生的多功能細胞因子，參與機體的炎性反應過程，是能量代謝平衡的重要調節因子，在免疫和炎性反應中發揮重要的作用，可以作為反映機體炎性反應程度的重要指標。在GDM早期IL-6增加促進胰島素分泌導致高胰島素血癥，當其增加到一定程度，則抑制胰島素的分泌，進一步導致或加重 GDM［6］。Bruun等［7］研究90例腹型肥胖和非肥胖的男性，結果顯示IL-6、IL-8與胰島素抵抗指數均呈正相關。但也有研究結果顯示，GDM患者與正常孕婦的胎盤、脂肪及骨骼肌中IL-6、IL-8水平差異無統計學意義，通過飲食調整治療與應用胰島素治療的GDM患者其胎盤、脂肪及骨骼肌的IL-6、IL-8釋放量并沒有明顯不同［8］，故其對胰島素抵抗的確切作用還有待進一步研究。

IL-18主要由活化的巨噬細胞產生，可促進T淋巴細胞增殖，誘導免疫活性細胞分泌干擾素、TNF-α、細胞內黏附分子1等的產生，進而促進炎性反應的發生，其是炎性級聯反應中的中心環節。莊琦等［9］的研究結果顯示，2型糖尿病患者血清IL-18水平明顯高于對照者，可能是通過氧化刺激產生活性氧和活性氮，活化核因子κB、蛋白激酶C以及C-Jun氨基末端激酶等系統，干擾細胞胰島素信號轉導;另外，2型糖尿病患者的體質量指數、腰臀比與血清IL-18水平呈顯著正相關，提示IL-18與體質量及腹部脂肪的堆積相關。

朱潔等［10］的研究結果顯示，2型糖尿病患者IL-23水平明顯高于正常對照者，新發患者高于既往患者，提示IL-23在2型糖尿病早期發揮作用相對明顯，隨著病程的延長其表達逐漸減弱，說明2型糖尿病早期亦有胰島素免疫反應，且體質量可能影響2型糖尿病患者IL-23表達。

3 TNF與GDM

TNF-α是一種促炎性細胞因子，在免疫反應、炎性反應和對損傷反應中起重要作用，主要影響細胞增殖和細胞凋亡的調節。肥胖者的脂肪細胞能產生大量具有生物活性的TNF-α，而在體質量減輕后其水平降低，脂肪細胞應是產生 TNF-α的重要場所［11］。妊娠期TNF-α促進胰島素抵抗和高脂血癥的發生，并降低葡萄糖在周圍組織中的利用，從而加劇高糖血癥和惡化糖尿病狀態［12］。Friedman等［13］研究結果顯示，GDM患者血清TNF-α明顯高于正常糖耐量孕婦，并與胰島素抵抗指數呈正相關，多元回歸分析證實TNF-α是GDM患者胰島素抵抗指數的獨立預測因子。

妊娠期隨著孕周的增加，胎盤逐漸發育成熟，釋放到血中的TNF-α量也逐漸增加，至妊娠晚期達到高峰。其與細胞表面的相應受體結合后，干擾胰島素受體后信號轉導，抑制脂肪細胞攝取葡萄糖，使血糖、血脂代謝異常，導致胰島素敏感性下降［14］。GDM孕婦脂肪組織TNF-α mRNA過度表達導致血循環中TNF-α增高，從而參與了GDM的病理生理過程，而胎盤組織中TNF-α表達與GDM的相關性不明顯［15］。Buchanan 等［16］推測，TNF-α 可能通過抑制具有血管舒張作用的激素分泌，使胎盤血管收縮，導致胎盤缺血缺氧，參與GDM的發病。

TNF-α 導致胰島素抵抗的機制［17］:①TNF-α 通過阻斷胰島素受體底物1的途徑而影響胰島素受體后的信號轉導。②抑制肌肉、脂肪細胞葡萄糖轉運蛋白4的表達，減少胰島素刺激的葡萄糖轉運。③促進脂肪細胞的分解，使體內游離脂肪酸升高，胰島素的生物學效應減低。④引起循環中腎上腺素皮質激素、胰升血糖素、兒茶酚胺、皮質醇等升糖激素的升高。⑤下調脂肪細胞中多種重要信號分子或蛋白的表達，如CCAAT增強子結合蛋白α、過氧化物酶體增殖物激活受體γ和脂聯素等。⑥刺激脂肪細胞中纖溶酶原激活物抑制物1和瘦素水平的增高及IL-6的表達。

4 CSF與GDM

CSF包括粒細胞集落刺激因子(granulocyte-CSF，G-CSF)、巨噬細胞集落刺激因子(macrophage-CSF，M-CSF)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-maceophage-CSF，GM-CSF)、紅細胞生成素、干細胞生成因子、多能集落刺激因子等。

GM-CSF是人體內一種有著廣泛免疫活性的效應因子，直接參與免疫功能的調節，是維持中性粒細胞特異性最直接的調節因子，在免疫調節和造血調控中發揮重要作用。姚昊等［18］的研究結果顯示，糖尿病組血清GM-CSF水平明顯高于正常對照組，腎功能損害和合并感染患者血清GM-CSF水平明顯高于單純糖尿病組，可能與糖尿病慢性血管并發癥發生有關。

G-CSF是一種多肽鏈的細胞因子，可特異地調節粒細胞的增殖與分化，增強成熟粒細胞的功能。正常情況下，人體血漿中G-CSF水平很低，難以檢測到。感染時，其血漿水平顯著增高，并隨著感染的控制而平行下降［19］。

5 GF與GDM

GF是具有促進不同類型細胞生長效應的細胞因子，包括轉化生長因子、表皮生長因子、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、成纖維細胞生長因子、神經生長因子、血小板衍生的生長因子、肝細胞生長因子(hepatic growth factor，HGF)等。

VEGF是目前所知最強的內皮細胞選擇性促有絲分裂因子和血管內皮生成因子之一，能特異性刺激血管內皮細胞增殖、遷移，參與新生血管的形成，缺氧缺血、高血糖、糖基化終產物、雌激素等均可誘導VEGF表達。劉寶瑛等［20］研究發現，妊娠晚期GDM孕婦血漿血管性血友病因子水平明顯高于正常非孕婦及正常妊娠晚期孕婦，證明GDM孕婦存在血管內皮損傷。張眉花等［21］采用免疫組織化學法測定胎盤中VEGF的表達情況，GDM組VEGF陽性表達率為70.8%，其中血糖控制不滿意組為95.2%，血糖控制滿意組為51.9%，而對照組僅為30.6%。王萍等［22］研究發現，GDM產婦新生兒臍靜脈血和臍動脈血VEGF水平均較健康產婦新生兒明顯升高，臍動脈血VEGF水平可反映GDM對新生兒的宮內損傷程度。高水平VEGF可維持血管內皮細胞的正常功能，促進受損內皮細胞修復、新生血管生成，可能是GDM胎兒對高血糖及缺氧缺血的一種代償反應。

HGF是一種多功能的間質源性細胞因子，通過與細胞膜上的特異性受體結合發揮其生物學效應。研究結果表明，HGF可上調內皮細胞和滋養細胞一氧化氮合酶的表達，使一氧化氮生成增多，引起微血管舒張，促進胰島B細胞增殖，提高胰島B細胞質量，從而升高胰島素水平，降低血糖;還可抑制細胞凋亡，延緩凋亡的發生［23］。李石等［24］研究發現，GDM組血清HGF水平明顯低于對照組，推測TNF-α與HGF存在相互作用，在GDM中，TNF-α介導炎性反應的發生，導致胰島素抵抗，而HGF在某種程度上通過間接抑制TNF-α的產生或降低TNF-α水平來阻斷或延遲TNF-α介導的炎性反應，從而減輕胰島素抵抗，間接參與GDM的發生和發展。

GDM是一種多因素疾病，嚴重危害母兒健康，鑒于GDM患者產后還有發生2型糖尿病的風險，對其發病機制的研究尤為重要。目前已經認識到細胞因子與GDM有著密切關系，但其作用機制還不是很清楚，相信隨著研究的進一步深入，對GDM發病機制的進一步了解，將為預防和治療GDM開辟新的途徑，以降低產后2型糖尿病的發生率，提高人們的生活質量。

［1］曹雪濤.免疫學前沿進展［M］.北京:人民衛生出版社，2009:332.

［2］譚炳云，趙衛民.妊娠期糖尿病發病機制及診治進展［J］.新疆醫學，2010(40):78-80.

［3］阮丹杰，王偉.炎性因子與胰島素抵抗的研究進展［J］.醫學綜述，2009，15(4):508-511.

［4］李佳，陳必良.胰島素抵抗對妊娠期糖尿病影響的研究進展［J］.中國婦幼保健研究，2009，20(6):718-720.

［5］李君蕊，趙寶春，付盈菊，等.不同類型炎癥中白細胞介素諸細胞因子水平變及意義［J］.中國綜合臨床，2008，24(3):244-247.

［6］Figaro MK，Kritchevsky SB，Resnick HE，et al.Diabetes，inflammation，and functional decline in older adults:findings from the Health，Aging and Body Composition(ABC)study［J］.Diabetes Care，2006，29(9):2039-2045.

［7］Bruun JM，Lihn AS，Madan AK，et al.Higher production of IL-8 in visceral vs.subcutaneous adipose tissue.Implication of nonadipose cells in adipose tissue［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2004，286(1):E8-E13.

［8］Coughlan MT，Permezel M，Georgiou HM，et al.Repression of oxidant-induced nuclear factor-kappaB activity mediates placental cytokine responses in gestational diabetes［J］.J Clin Endocrinol Metab，2004，89(7):3585-3594.

［9］莊琦，馬建華.新診斷2型糖尿病患者血清白細胞介素6和白細胞介素18水平的研究［J］.中國醫師進修雜志，2010，33(7):7-10.

［10］朱潔，姜毅，曲清，等.2型糖尿病患者血清白介素23、干擾素γ水平與胰島素抵抗相關性［J］.中國糖尿病雜志，2010，18(8):568-570.

［11］Atègbo JM，Grissa O，Yessoufou A，et al.Modulation of adipokines and cytokines in gestational diabetes and macrosomia［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91(10):4137-4143.

［12］丁愛華.血清炎癥因子與妊娠期糖尿病胰島素抵抗的相關性研究［J］.中國現代醫生，2008，46(18):22-23.

［13］Friedman JE，Kirwan JP，Jing M，et al.Increased skeletal muscle tumor necrosis factor-alpha and impaired insulin signaling persist in obese women with gestational diabetes mellitus 1 year postpartum［J］.Diabetes，2008，57(3):606-613.

［14］Palik E，Baranyi E，Melczer Z，et al.Elevated serum acylated(biologically active)ghrelin and resistin levels associate with pregnancy-induced weight gain and insulin resistance［J］.Diabetes Res Clin Pract，2007，76(3):351-357.

［15］Altinova AE，Toruner F，Bozkurt N，et al.Circulating concentrations of adiponectin and tumor necrosis factor-alpha in gestational diabetes mellitus［J］.Gynecol Endocrinol，2007，23(3):161-165.

［16］Buchanan TA，Xiang AH.Gestational diabetes mellitus［J］.J Clin Invest，2005，115(3):485-491.

［17］王靜，周瑞秀，韓玉婷，等.脂肪細胞因子與胰島素抵抗［J］.醫學綜述，2008，14(8):1142-1144.

［18］姚昊，葉一秀，劉振平，等.血清粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子水平在糖尿病患者中的變化及其意義［J］.標記免疫分析與臨床，2009，16(4):218-220.

［19］巫小燕，沈飛霞.粒細胞集落刺激因子作用研究進展［J］.醫學綜述，2007，13(12):909-911.

［20］劉寶瑛，簡奕婪，鐘梅，等.妊娠晚期糖尿病孕婦凝血功能指標檢測的臨床意義［J］.南方醫科大學學報，2007，27(1):35-37.

［21］張眉花，梁建芳，鄭繪霞，等.妊娠期糖尿病胎盤組織血管內皮生長因子、基質金屬蛋白酶-9和Ⅳ型膠原的表達及意義［J］.中華圍產醫學雜志，2009，12(5):338-341.

［22］王萍，張巍，陳素娟.血管內皮生長因子在妊娠期糖尿病產婦所分娩新生兒臍血中的表達［J］.現代中西醫結合雜志，2009，18(24):2885-2887.

［23］Dash PR，Whitley GS，Ayling LJ，et al.Trophoblast apoptosis is inhibited by hepatocyte growth factor through the Akt and beta-catenin mediated up-regulation of inducible nitric oxide synthase［J］.Cell Signal，2005，17(5):571-580.

［24］李石，金素芳，張艷梅.血清HGF和TNF-α的變化在妊娠期糖尿病中的意義［J］.中國現代醫藥雜志，2009，11(7):58-60.