一氧化碳中毒遲發性腦病發病機制及治療進展

何家禮（綜述），許健瑞（審校）

（1.柳州醫學高等專科學校第二附屬醫院急診科，廣西柳州 545006;2.柳州醫學高等專科學校臨床教研室，廣西柳州 545006）

一氧化碳是一種無色、無味、無刺激性的窒息性氣體，機體短時間過量吸入可引發急性中毒，致機體多系統損害，以腦組織損害尤為嚴重。急性一氧化碳中毒急救治療恢復后，經過數天至數周（2～60 d）表現正常或基本正常的間歇期（假愈期），再次出現神經精神異常，癥狀表現以急性癡呆為主，有精神意識、大腦皮質局部、錐體及錐體外系功能障礙，臨床上稱為一氧化碳中毒遲發性腦病（delayed encephalopathy after acute corbon monoxide poisoning，DEACMP），占急性一氧化碳中毒的10%～30%，占重癥一氧化碳中毒的 50%［1］。多年來，基礎和臨床各個領域針對DEACMP的發病機制開展了大量研究，并提出多種理論，但目前仍不明確，且無特效療法，一旦發生，其傷殘率和病死率均很高，故早期的防治尤為重要，現結合文獻就該病的發病機制及治療進展的相關研究綜述如下。

1 發病機制

1.1 缺血缺氧、微血栓機制 急性一氧化碳中毒時，一氧化碳與血紅蛋白的結合力是氧與血紅蛋白結合力的200～250倍，一旦結合就難以分解，因此不僅降低了血紅蛋白的攜氧能力，而且過度換氣導致的呼堿進一步降低氧在組織內的解離，加重細胞缺氧。另外，一氧化碳與血液外的含鐵蛋白質肌紅蛋白、細胞色素a、細胞色素P450、氧化氫酶、過氧化物酶、一氧化氮合酶等也有很高的親和力，能發生可逆性結合，直接引起細胞缺氧［2］。中樞神經系統對缺氧最為敏感，腦組織缺血、缺氧可致局部血管內皮細胞損傷脫落，血小板黏附及聚集活性增加，白細胞黏附分子表達增加，脫落的血小板及白細胞均可使血管腔狹窄，引起腦梗死、腦水腫及廣泛性的壞死和神經細胞脫髓鞘，其中以大腦白質和基底核及蒼白球受損最嚴重。這種繼發的血管病變所需的時間，大體與“假愈期”一致［3］。

1.2 自身免疫機制 近年來研究發現，免疫反應是發生遲發性腦病的一種重要損傷機制，國內外均有報道。Thom 等［4，5］認為，DEACMP 與一氧化碳中毒后出現的髓鞘堿性蛋白變性、脂質過氧化產物丙二醛產生以及血漿中的髓過氧化物酶活化等，最終導致巨噬細胞和CD4+T淋巴細胞浸潤、中性粒細胞和血小板聚集，從而引發免疫反應。同樣，趙天智等［6］的研究也提示，CD4+T淋巴細胞介導的免疫可能參與了DEACMP的神經元損傷過程。

1.3 再灌注損傷與自由基、鈣超載機制 有學者認為，再灌注損傷中自由基和鈣超載的變化可能參與了DEACMP的某些病理損傷過程。研究發現［7］，DEACMP的某些病理生理變化和缺血/再灌注損傷十分類似，再灌注過程中產生大量的自由基是造成腦部缺血損傷的一個主要因素。實驗證實，一氧化碳中毒后腦細胞中過氧化物質、活性氧自由基等顯著增加，谷胱甘肽過氧化酶、過氧化氫酶、維生素E等含量明顯減少，大量自由基使細胞膜脂質過氧化反應增強，并引起線粒體功能障礙，導致細胞嚴重受損或死亡。此外，再灌注損傷中，細胞內鈣離子的濃度與細胞受損程度呈正相關，細胞內鈣超載可造成線粒體功能障礙，促進膜磷脂水解使細胞膜及細胞器受損，從而引起細胞的不可逆損傷。而反復使用高壓氧極似缺血/再灌注過程，可使體內的氧自由基生成增加［8］，由于自由基可造成所有細胞生物膜的損害，因此該學說難以解釋“假愈期”和DEACMP損害主要集中在神經纖維髓鞘等現象。

1.4 一氧化氮介導的損傷機制 一氧化氮是由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化L-精氨酸所形成的一種新的自由基和神經遞質，NOS是一氧化氮體內生物合成的主要限速酶，分為神經元型NOS、內皮型NOS和誘導型NOS三種類型。研究表明［9］，不同來源的一氧化氮在急性一氧化碳中毒后不同時期的損傷效應可能不同，神經元型NOS的表達上調在一氧化碳中毒后最早出現，其來源的一氧化氮可能參與介導一氧化碳中毒后缺氧缺血早期神經損傷。而誘導型NOS的表達必須通過內毒素、白細胞介素1等體液因子誘導生成，一旦被激活，意味著將有大量一氧化氮在相對較長時間內產生，并在神經元型NOS來源的一氧化氮造成神經元損傷的基礎上進一步加重神經元的損害，并介導遲發性神經元損傷。目前，一氧化碳中毒血漿中一氧化氮的變化報道仍有爭議。Harry等［10］和 Thom 等［11］報道一氧化碳中毒大鼠血漿中一氧化氮水平增高。而曲愛君等［12］及張永和等［13］報道的結果卻與之相反。其原因有待于進一步研究。

1.5 細胞凋亡機制 凋亡又稱為程序性細胞死亡。實驗表明［14，15］，急性一氧化碳中毒后，凋亡參與腦細胞的損傷過程，并導致遲發性神經損傷，其主要發生在海馬、大腦皮質及紋狀體內。細胞凋亡在重度中毒后3 d尤為明顯，5～7 d達高峰，凋亡的高峰時間與遲發性腦損傷發生的時間極為一致，當神經元大量凋亡丟失時，神經系統癥狀突顯出來［14］。

1.6 興奮性氨基酸機制 谷氨酸作為一種興奮性氨基酸主要作用于突觸后受體，急性一氧化碳中毒后它在腦中的濃度明顯增加，并通過細胞內鈣超載來介導其神經毒性作用，給予谷氨酸的受體抑制劑可抑制一氧化碳中毒小鼠海馬的神經變性，提示谷氨酸在DEACMP中的確有一定的作用［16］。

2 治療進展

對于DEACMP的治療目前仍處于臨床探索階段，至今尚無單一特效的救治。原則是針對上述可能的發病機制采取綜合措施，早期診斷和防治，阻斷缺氧引起的病理基礎，促進受損腦組織結構與功能的恢復，從而降低傷殘率和病死率。

2.1 高壓氧治療 高壓氧為臨床主要治療方法，應用于急性中毒的早期，尤其是重度一氧化碳中毒的搶救有較明確的理論基礎。有文獻報道，高壓氧聯合藥物治療DEACMP療效明顯，早期應用療效更佳［17-20］。其相關機制:①通過增加血氧含量，提高組織氧供，改善血管通透性，減少滲出和腦水腫，阻斷腦缺氧和腦水腫的惡性循環;②提高腦組織局部氧濃度、阻止脂質過氧化和白細胞向腦微血管內皮細胞的黏附、加速失活的細胞色素氧化酶再生;③促進血管成纖維細胞的分裂、增生，膠原纖維的形成，促進側支循環的建立;④降低血液黏度，減少無氧酵解，減少血小板聚集等。另外，有建議對無高壓氧設備的單位或高壓氧治療有禁忌時，可考慮采用紫外線照射血液并充氧療法亦有良好效果。目前對使用高壓氧治療DEACMP仍存爭議，反復使用高壓氧可出現類似缺血/再灌注過程的病理變化，且可能使體內的氧自由基生成增加，加重腦組織損害 。故有部分學者認為使用的理論依據不充足，并有建議盡可能不用或僅短時間內常規鼻導管給氧，避免重復使用［21-22］。

2.2 降低血液黏度、改善腦循環、營養神經細胞治療 一氧化碳中毒后常致腦微循環障礙，形成微血栓，嚴重者出現遲發性腦病，常見于老年人。臨床上常使用低分子右旋糖酐、丹參或川芎嗪注射液治療DEACMP，可降低血液黏度，改善腦循環，對防治DEACMP有十分積極的作用。且在中毒早期同時給予腦活素、胞二磷膽堿、三磷酸腺苷、煙酸、維生素C、維生素E等營養神經細胞及改善腦代謝藥物治療效果更佳。

2.3 解除腦水腫和降低顱內壓 腦水腫常出現在急性一氧化碳中毒后2～4 h、24～48 h達高峰，故及早應用高滲脫水劑、大劑量糖皮質激素、利尿劑等可促進腦血液循環，維持呼吸循環功能，有助于防治腦水腫。但需注意的是，長時間使用脫水劑，可使血液濃縮，血黏度增高，加重腦循環障礙，不利于DEACMP的恢復。

2.4 自由基清除劑、鈣通道拮抗劑 鈣超載及自由基所引發的脂質過氧化作用均參與了腦組織損傷的過程。因此，于急性中毒早期給予維生素C、維生素E、泛癸利酮、超氧化物歧化酶等抗氧化劑及自由基清除劑依達拉奉治療有助于防治DEACMP。而鈣通道拮抗劑尼莫地平對缺血性腦損傷有良好的保護作用，有研究者發現尼莫地平能顯著降低一氧化碳中毒小鼠急性期病死率和總病死率，并改善中毒所致的學習記憶能力的損傷，避免海馬神經元延遲性死亡，阻遏單胺氧化酶活性的異常升高［23］。有人在臨床上將其與前者聯用，效果顯著［24］。

2.5 對癥支持治療 DEACMP的病程較長，常伴有精神和錐體外系癥狀，積極合理的臨床治療有助于縮短病程，改善預后。對頻繁抽搐、極度煩躁不安者使用安定等抗驚劑;肌張力增高者使用安坦、美多巴等。治療和護理上注意水電解質平衡，保證充足營養，積極治療并發癥，防治感染，充分休息，避免各種精神刺激和意外事件的發生。此外，條件允許者可輔予心理治療等，均有利遲發腦病的恢復。

3 展望

目前有關DEACMP發病機制研究仍集中在腦組織缺血缺氧、免疫反應、自由基損傷、興奮性氨基酸毒性、細胞凋亡等研究上，DEACMP顯然是多種因素作用的結果，這些因素雖可能參與了遲發腦病的發病過程，卻仍不能對其發生、發展的機制提出滿意的解釋。近年來，在哺乳類動物實驗研究中發現，脂肪源性干細胞移植可減少顱腦損傷動物神經細胞的凋亡，有助于神經功能恢復。可以相信隨著DEACMP動物模型制備的日益成熟，這方面的研究必將不斷深入，從而給臨床治療提供可靠的理論依據，進一步提高DEACMP防治水平。

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