基質金屬蛋白酶9用于小兒川崎病冠狀動脈損傷早期診斷的研究進展

吳 瑕，孫湛博，王 娜(綜述)，于憲一(審校)

(1.中國醫科大學附屬盛京醫院學生科，沈陽110000;2.中國醫科大學，沈陽110000;3.中國醫科大學附屬盛京醫院小兒內科，沈陽110000)

川崎病又稱皮膚黏膜淋巴結綜合征，是一種多見于嬰幼兒的急性發熱、發疹性疾病，其基本病理改變為全身非特異性血管炎。近年來，川崎病已成為發展中國家小兒獲得性心臟病的首要原因［1］。由于其具有嗜冠狀動脈性，如不及時治療，嚴重川崎病會累及冠狀動脈，產生冠狀動脈病變，威脅患兒生命，降低患兒生活質量［2］。因此，早期發現冠狀動脈病變并及時加以干預治療，對于患兒預后顯得極為重要。但目前國內外用于診斷早期冠狀動脈病變的各項指標大多缺乏時效性和特異性，一定程度上使患兒的治療轉歸變得極為被動，所以冠狀動脈早期損傷診斷指標的提出及應用就顯得極為重要。

1 川崎病診斷標準及預后

1.1 川崎病的診斷標準 川崎病的診斷標準:發熱持續5 d以上，伴下列5項臨床表現中4項者，排除其他疾病后，即可診斷為川崎病:①雙側球結膜非化膿性充血。②口唇、口腔所見。口唇潮紅皸裂、楊梅舌、口腔黏膜彌漫性充血。③多形性紅斑。④四肢末端變化。(急性期)手足硬腫，掌跖或指趾端潮紅，(恢復期)由指尖起始膜狀脫皮。⑤急性期非化膿性頸部淋巴結腫脹。

6項主要癥狀中，具有5項以上，即可診斷本病。具有4項主要癥狀，在病程中超聲或冠狀動脈造影發現冠狀動脈瘤或擴張，排除其他疾病后，也可診斷為川崎病［3］。

1.2 川崎病患兒預后 大部分川崎病患兒預后較好，但少數患兒冠狀動脈會受累，產生冠狀動脈病變，甚至產生心肌缺血癥狀，需終生治療。盡管足量靜脈滴注丙種球蛋白治療，仍有0.35%的川崎病患兒會發展為巨大冠狀動脈瘤［2］。巨大冠狀動脈瘤不易恢復，且易于形成冠狀動脈血栓，管腔狹窄阻塞，導致心肌梗死，甚至死亡［4］。

Mueller等［5］對有冠狀動脈病變的38例川崎病患兒的長期隨訪資料進行了回顧分析后指出，冠狀動脈瘤直徑＞5.0 mm為冠狀動脈狹窄最具意義的風險因素，約16%的冠狀動脈瘤會逐漸發展為管腔縮窄，產生心肌缺血癥狀。Samada等［6］對幼年曾診斷巨大冠狀動脈瘤(最大冠狀動脈內徑＞8 mm)的48例患者進行隨訪問卷調查后發現，74%的患者罹患冠狀動脈狹窄甚至完全閉塞，19%需進行冠狀動脈搭橋術治療。尤其強調了對那些左心室射血分數偏低的患者，要密切留意室性心動過速的發生。錢慧霞［7］對1998～2005年浙江省衢州市婦幼保健院收治的26例川崎病患兒資料進行分析后認為，有效治療越晚，冠狀動脈損害越大，川崎病冠狀動脈病變的早期診斷治療是影響患兒預后的關鍵因素。Gordon等［8］預測，2011年將有越來越多的川崎病患者飽受心血管并發癥的折磨。動脈粥樣硬化、鈣化、管腔狹窄等血管病變將不同程度降低生活質量，甚至危及生命。所以，早期發現冠狀動脈病變，并給予相應干預措施，在減少心肌缺血梗死等并發癥方面顯得極為重要。

1.3 傳統檢查手段具的局限性 臨床上診斷川崎病，多依照川崎病診斷標準，著眼于臨床表現，待一系列體征出現后，排除其他可能疾病，方能診斷，時效性不佳。影像學檢查方面，主要借助于超聲心動圖確診冠狀動脈病變［9］，雖然在川崎病的急性期和亞急性期每周1次的超聲心動圖檢查可以對疾病的發展轉歸提供重要參考意義［10］，但有文獻報道，通常在發病第3天，患兒便有可能出現一過性冠狀動脈擴張［11］。但超聲心動圖卻很難及時呈現這種一過性的變化。且對于早期輕微冠狀動脈病變，超聲心動圖由于其在清晰度、分辨率上的欠缺，具有一定影像學顯影上的局限性，對早期輕微病變顯示不佳。

實驗室指標方面，臨床上主要采用以下幾個全身炎性指標來輔助診斷小兒川崎病:急性期外周血白細胞及中性粒細胞增高、輕度貧血、血小板進行性增高、C反應蛋白明顯增加及紅細胞沉降率明顯增快等［12］。但目前國內外缺乏統一的權威性診斷指標，尤其用于診斷預測冠狀動脈早期改變的權威指標尚未見報道。

2 基質金屬蛋白酶9應用于冠狀動脈損傷早期診斷的研究

2.1 基質金屬蛋白酶家族概述 基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一組參與細胞外基質降解過程的鈣、鋅離子依賴性內源蛋白水解酶家族。近年來，MMPs與血管性疾病的關系一直是研究的熱點。作為家族一員，MMP-9又稱解膠酶B，可降解Ⅳ、Ⅴ型膠原以及明膠，與血管壁細胞損傷、退化以及重塑等病理過程息息相關［13，14］，也與類風濕關節炎、動脈粥樣硬化、心肌病、腹主動脈瘤等疾病的病理過程有著密切聯系［15］。近年來不斷有研究表明，在川崎病合并冠狀動脈損傷中，外周血中MMP-9水平明顯升高［16］。

2.2 MMPs-9應用于冠狀動脈病變的研究現狀Gavin等［16］通過研究死于川崎病急性期冠狀動脈瘤的患兒發現，受損冠狀動脈的組織結構完整性破壞，彈力纖維層片狀斷裂，同時伴有炎細胞大量增殖浸潤，如中性粒細胞、血管平滑肌細胞等，通過免疫組化進一步發現，MMP-9在受損冠狀動脈全層及浸潤的炎細胞內呈陽性表達，而在無冠狀動脈病變的對照組未觀察到上述現象。

張園海等［17］發現，川崎病急性期患兒MMP-9血清水平明顯高于健康對照組;恢復期川崎病患兒血清MMP-9水平較急性期組下降，仍高于健康對照組，且MMP-9水平與C反應蛋白呈正相關。Chen等［18］將MMP-9的小干擾RNA重組質粒轉導入血管內皮細胞內，在川崎病急性期患兒血清培養下，測定了MMP-9的表達水平，發現該質粒可有效抑制MMP-9的mRNA及蛋白表達，同時分析報道，川崎病患者血清中MMP-9表達水平的升高，可能參與了冠狀動脈病變的形成。

Sakata等［19］通過實驗發現，川崎病急性期冠狀動脈損傷時，血管內皮細胞會產生高水平的MMP-9和MMPs組織抑制因子1(tissue inhibitor of MMP-1，TIMP-1)，導致細胞外重塑。MMP-9作為一項重要的血管重塑因子，其產生和濃度受內皮細胞因子白細胞介素 1β、白細胞介素 6、腫瘤壞死因子 α和干擾素γ調控。白細胞介素1β、白細胞介素6及腫瘤壞死因子α刺激MMP-9表達，干擾素γ則對其有抑制作用。Lau等［20］發現，在血管壁彈性蛋白降解這一病理過程中，腫瘤壞死因子α介導的MMP-9活性升高，起到了決定性作用。Peng等［21］對59例川崎患兒和20例健康兒童的血清MMP-9、TIMP-1，以及兩者比值這三項指標加以檢測，統計后發現川崎病患兒急性期血清 MMP-9與 TIMP-1以及 MMP-9/TIMP-1比值均較健康兒童明顯升高，且川崎病合并冠狀動脈病變者的MMP-9和MMP-9/TIMP-1兩項指標均高于未合并冠狀動脈病變者。并且患兒組經足量的丙種球蛋白治療后，MMP-9和其與TIMP-1比例均下降。進一步分析指出，血清MMP-9與TIMP-1水平在預測和早期診斷川崎病冠狀動脈損傷方面很可能具有非常重要的臨床價值，血清中MMP-9/TIMP-1比值失衡，很可能為冠狀動脈損傷的高風險因素之一。

白鳳芝等［22］強調，監測MMP-9動態變化對預測及早期診斷冠狀動脈損傷具有極其重要的臨床意義，也是今后研究方向之一。Lau等［20］通過建立川崎病動物模型，然后用具有抑制MMP-9作用的強力霉素進行體內治療，發現冠狀動脈彈性蛋白降解大幅度降低。表明具有抑制MMP-9活性的藥物制劑可能抑制炎癥的發生、發展。

3 結語

川崎病患兒外周血中MMP-9 mRNA的表達，以及血清中MMP-9的蛋白動態變化對于冠狀動脈病變的早期診斷具有重要的臨床研究意義，也極有可能是病程發展的一項重要的病理因素。目前對于MMP-9與冠狀動脈瘤形成的具體機制的研究還不是十分透徹，依然需要醫學工作者的關注。冠狀動脈病變的早期發現、確診、損傷評估風險對于川崎患兒預后和轉歸以及提高生活質量有重要作用。但其臨床廣泛性及特異性，仍需實驗證實。

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