術(shù)中放療在結(jié)直腸癌治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀

郭佳凱，趙 楊(綜述)，蘇 琪(審校)

(中國醫(yī)科大學(xué)盛京醫(yī)院結(jié)直腸肛門病科，沈陽110001)

目前結(jié)直腸癌死亡率(7.35/10萬)列我國惡性腫瘤第5位，且男性死亡率高于女性，城市高于農(nóng)村［1］。對于局部進展期結(jié)直腸癌或復(fù)發(fā)癌，傳統(tǒng)手術(shù)加放療很難帶來較長的生存率。即使被認為可治療的腫瘤，單純的體外照射放療(external beam radiotherapy，EBRT)的治療反應(yīng)差，復(fù)發(fā)率高，5年生存率僅6%［2］。但為增強局部照射效果而增加外照射劑量又會造成鄰近組織并發(fā)癥大大增加。術(shù)中放療(intraoperative radiation therapy，IORT)是指術(shù)中進行大劑量照射，常采用高劑量率近距離放射治療(highdose rate brachytherapy，HDR-IORT)或術(shù)中電子束照射(intraoperative electron beam，IOERT)等技術(shù)。術(shù)中放療可部分甚至完全避開照射量限制敏感組織，故可增加對局部腫瘤床的有效照射量而不對正常組織造成明顯損傷。目前認為，一次劑量為18～20 Gy的術(shù)中放療同50 Gy的EBRT效果相當(dāng)。就目前報道，不管是原發(fā)還是局部復(fù)發(fā)結(jié)直腸癌，在傳統(tǒng)治療方法的基礎(chǔ)上應(yīng)用術(shù)中放療取得了較好的療效［3］。

1 術(shù)中放療的設(shè)備與劑量

1994～2004年，IOERT是在專門術(shù)中放療室中進行的，配以監(jiān)護設(shè)備和放療機［3］。而 HDR-IORT包含一個軟塑料放射板，通過導(dǎo)管聯(lián)接銥-193HDR后裝機。傳統(tǒng)低劑量率近距離放療的照射時間很長(10 Gy的照射，低劑量率照射需10 h，HDR只需10 min)，而 HDR-IORT 則只將手術(shù)延長約 45 min［4］。但專門的術(shù)中放療室造價高，妨礙了其他非放療手術(shù)的開展。因此，移動放療設(shè)備開始出現(xiàn)在手術(shù)室，包括移動 IOERT設(shè)備(如 Mobetron、Novac7等)和移動HDR-IORT［5，6］。Mobetron 局部控制率和并發(fā)癥率同前期的術(shù)中放療效果相當(dāng)。Mobetron的特點在于:不發(fā)射光子束，單其電子束就能達到所需的3 cm深度;限光筒直接貼附于患者，射線泄露率低;劑量率更高，手術(shù)時間更短［7，8］。

60～70 Gy的照射量為體外照射殺滅腫瘤所必需的［9］，但超過50 Gy又因為盆腔組織的不良反應(yīng)而受限制，術(shù)中放療可保護這些組織。通常IOERT的劑量和作用位點由術(shù)中冷凍病理決定:陰性，10 Gy;陽性伴鏡下殘余，12.5 Gy;陽性伴肉眼殘留(＜2 cm2)，15 Gy;大片殘留( ＞2 cm2)，17.5 Gy［10］。

總結(jié)已有資料，IOERT和 HDR-IORT相比較:①IOERT的治療時間較短;②IOERT可改變電子能量以適應(yīng)表淺或深在靶點，而HDR適合厚度＜0.5 cm靶點;③HDR-IOR的放射板能適應(yīng)身體的曲面，可用于盆腔中深且窄的部位［3，11］。

2 局部進展期結(jié)直腸癌與術(shù)中放療

Kang等［12］的小樣本研究中，5年總生存率為66.7%。1例發(fā)生了照射野外的吻合口復(fù)發(fā)。Mathis等［13］報道146例結(jié)腸癌(n=40)和直腸癌n=106接受EBRT、化療、手術(shù)切除和術(shù)中放療。3年和5年生存率為61%和52%，但相關(guān)性分析并沒有顯示術(shù)中放療與總生存時間相關(guān)。隨訪中，局部控制效果遠好于遠處轉(zhuǎn)移控制:術(shù)中放療照射野中心復(fù)發(fā)3例(2%)，局部復(fù)發(fā)19例(13%)，但遠處復(fù)發(fā)達68例(47%)。Kusters等［14］分析了歐洲四大術(shù)中放療中心的605例局部進展期直腸癌的治療后狀況，其5年局部控制率為88%，生存率67%。可惜這一結(jié)論很難得出術(shù)中放療的定量效果。事實上88%的5年局部控制率在這樣的高風(fēng)險病例中是很高的。此外，55%切緣陽性的患者沒有發(fā)生局部復(fù)發(fā)，說明殘余的腫瘤細胞很可能被術(shù)中放療完全殺滅了。

HDR-IORT的局部控制效果則較差些，F(xiàn)erenschild等［15］對123例進展期直腸癌中27例切緣陽性者實施HDR-IORT。結(jié)果顯微鏡下腫瘤殘留(R1)和肉眼腫瘤殘留(R2)切除的病例，術(shù)中放療提高了5年局部控制率(58%比0%)和生存率(38%比0%)。但術(shù)中放療并未改變沒有殘存腫瘤(R0)的局部控制率和生存率。

多數(shù)腫瘤中心運用術(shù)中放療主要是看重其局部控制效果。Kusters等［16］研究了局部進展期結(jié)直腸癌在術(shù)中放療等多科性治療后局部復(fù)發(fā)模式，5年隨訪中，290例中34例(13.2%)發(fā)生局部復(fù)發(fā)，其中復(fù)發(fā)最多的亞位點是骶前，47%的局部復(fù)發(fā)在術(shù)中放療的照射野以外。另外，大多數(shù)的復(fù)發(fā)發(fā)生在背部術(shù)中照射的病例，照射野內(nèi)復(fù)發(fā)率(75%)更高，而腹部照射則復(fù)發(fā)率最低。可以推斷腹部術(shù)中放療在控制和預(yù)防局部復(fù)發(fā)方面是可行且有效的，但位于背部的腫瘤效果往往不樂觀。

隨著全系膜腸切除術(shù)等金指標(biāo)的推廣，腹腔鏡治療結(jié)直腸癌的病例數(shù)在不斷增加。Civello等［17］報道了腹腔鏡手術(shù)結(jié)合術(shù)中放療的情況，任何一例手術(shù)時間均未超過360 min(手術(shù)本身耗時200 min)。術(shù)后所有患者均在8周內(nèi)出院。結(jié)果支持腹腔鏡手術(shù)結(jié)合術(shù)中放療治療直腸癌(T3～T4)的可行性，而且還有超聲刀損傷較小和術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢。

3 局部復(fù)發(fā)結(jié)直腸癌與術(shù)中放療

結(jié)直腸癌一旦復(fù)發(fā)，治療和預(yù)后都將受限。之前手術(shù)破壞了筋膜，復(fù)發(fā)的腫瘤容易向周圍的筋膜室生長。而再次手術(shù)，很難鑒別是手術(shù)的瘢痕、放療損傷還是腫瘤［18］。現(xiàn)在有人認為復(fù)發(fā)腫瘤具有更強的侵襲性［19］。對于復(fù)發(fā)的結(jié)直腸癌，術(shù)中放療可能是一種能取得滿意的局部控制率和治療效果的方法［20］。

Dreson等［10］隨訪了147例直腸癌局部復(fù)發(fā)接受術(shù)中放療的病例。結(jié)果，總的中位生存期是28個月。無病生存率為34.1%，無遠處轉(zhuǎn)移率為49.5%，局部控制率為54.1%。雖然術(shù)中放療配合再次放療會導(dǎo)致患者接受高放射生物學(xué)劑量，但試驗的數(shù)據(jù)支持這種方法是安全的。Haddock等［21］也報道了相似的局部控制率。Williams等［18］的報道則更令人滿意，40例結(jié)腸或直腸前切除結(jié)合術(shù)中放療的病例均有局部侵襲鄰近結(jié)構(gòu)的證據(jù)，并且術(shù)前診斷無法完全切除，結(jié)果平均生存期達(35±26)個月，僅有1例局部復(fù)發(fā)。目前對于術(shù)中放療治療復(fù)發(fā)直腸癌最大的研究來源于梅奧臨床醫(yī)學(xué)中心，304例接受了手術(shù)的患者中有131例接受了術(shù)中放療，52%為姑息性，33%為根治性，5年生存率分別為21%和27%。由于可能有選擇性偏倚的存在，難以得出關(guān)于術(shù)中放療的獨立作用的結(jié)論，但是對比前期數(shù)據(jù)認為術(shù)中放療還是有很好的局部控制率，多科性治療的總體效果也是令人滿意的［22］。

4 術(shù)中放療的并發(fā)癥和安全性

最常見的并發(fā)癥出現(xiàn)在泌尿系統(tǒng):膀胱功能失調(diào)、尿路感染、輸尿管狹窄，但大多可控制［18］。20%病例出現(xiàn)消化道瘺，十二指腸梗阻，神經(jīng)衰弱及短腸綜合征等［4］。Mathis等［13］報道，圍術(shù)期 30 d 的病死率為0%，12例有15項并發(fā)癥。發(fā)生晚期(＞30 d)并發(fā)癥的有77例(53%)，以周圍神經(jīng)病和小腸梗阻為主。Fuchs等［23］報道，71例中并發(fā)癥發(fā)生率為78.9%(2.8 項/例)，此外報道了 2 例最嚴重的髂動脈大出血，對比EBRT的試驗，考慮術(shù)中放療是造成動脈壁損傷的獨立因素。

Kienle等［24］關(guān)注了術(shù)中放療后肛門直腸功能。100病例分為3組:Ⅰ組，未放療(n=63);Ⅱ組，術(shù)中放療(n=12);Ⅲ組，術(shù)中放療和術(shù)后放療(n=51)。用K-P分類和Wexner評分均顯示，Ⅰ組括約功能受損最少，Ⅲ組最嚴重。Ⅱ、Ⅲ組的大便不成形和便急也較Ⅰ組有顯著性差異，對于墊片的依賴更高(40%比58%比75%，P=0.001)。這些都顯示括約功能的受損與放射劑量相關(guān)。當(dāng)然，需要注意的是3組間的腫瘤分級亦不同，T3或N+的病例均是接受了術(shù)中放療，因此結(jié)果應(yīng)更樂觀一些。Masaki等［25］比較了術(shù)中放療的術(shù)后并發(fā)癥和排泄功能。兩組病例分別接受限制性和完全的盆腔自主神經(jīng)保留術(shù)及術(shù)中放療。結(jié)果，兩組間術(shù)后并發(fā)癥相當(dāng)。無盆腔膿腫病例中，術(shù)中放療組的平均留置尿管時間8 d，對照組為13 d。長期隨訪，對照組中有4例須干預(yù)排尿，而術(shù)中放療組中沒有。

5 總結(jié)與展望

在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上加入術(shù)中放療，不僅降低了進展期結(jié)直腸癌的局部復(fù)發(fā)率，而且對局部復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌的局部控制率也顯示出了一定得效果，并且目前的研究表明術(shù)中放療是相對安全的。考慮到術(shù)中放療的更新及更加廉價的設(shè)備，術(shù)中化療將逐漸融入到惡性腫瘤的非傳統(tǒng)治療方法之列。但現(xiàn)有的關(guān)于術(shù)中放療在結(jié)直腸癌治療中有效性等的證據(jù)等級均較低，很難得出術(shù)中放療在多科性治療中的獨立作用，急需三期隨機對照試驗來驗證其對于這些疾病的有效性。

［1］《中國衛(wèi)生年鑒》編輯委員會.中國衛(wèi)生年鑒2009［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2010.

［2］Wang Y，Cummings B，Catton P，et al.Primary radical external beam radiotherapy of rectal adenocarcinoma:long term outcome of 271 patients［J］.Radiother Oncol，2005，77(2):126-132.

［3］Willett CG，Czito BG，Tyler DS.Intraoperative Radiation Therapy［J］.J Clin Oncol，2007，25(8):971-977.

［4］Martinez-Monge R，Nag S，Martin EW.Three different intraoperative radiation modalities(electron beam，high-dose-rate brachytherapy，and iodine-125 brachytherapy)in the adjuvant treatment of patients with recurrent colorectal adenocarcinoma［J］.Cancer，1999，86(2):236-247.

［5］Krechetov AS，Goer D，Dikeman K，et al.Shielding assessment of a mobile electron accelerator for intra-operative radiotherapy［J］.J Appl Clin Med Phys，2010，11(4):3151.

［6］Janssen RW，F(xiàn)addegon BA，Dries WJ.Prototyping a large field size IORT applicator for a mobile linear accelerator［J］.Phys Med Biol，2008，53(8):2089-2102.

［7］Ciocca M，Pedroli G，Orecchia R，et al.Radiation survey around a Liac mobile electron linear accelerator for intraoperative radiation therapy［J］.J Appl Clin Med Phys，2009，10(2):2950.

［8］Beddar AS，Biggs PJ，Chang S，et al.Intraoperative radiation therapy using mobile electron linear accelerators:report of AAPM Radiation Therapy Committee Task Group No.72［J］.Med Phys，2006，33(5):1476-1489.

［9］Lybeert ML，Martijn H，De Neve W，et al.Radiotherapy for locoregional relapses of rectal carcinoma after initial radical surgery:definite but limited influence on relapse-free survival and survival［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1992，24(2):241-246.

［10］Dresen RC，Gosens MJ，Martijn H，et al.Radical resection after IORT-containing multimodality treatment is the most important determinant for outcome in patients treated for locally recurrent rectal cancer［J］.Ann Surg Oncol，2008，15(7):1937-1947.

［11］Skandarajah AR，Lynch AC，Mackay JR，et al.The Role of Intraoperative Radiotherapy in Solid Tumors［J］.Ann Surg Oncol，2009，16(3):735-744.

［12］Kang MK，Kim MS，Kim JH.Intraoperative radiotherapy for locally advanced rectal cancer［J］.J Korean Soc Coloproctology，2010，26(4):274-278.

［13］Mathis KL，Nelson H，Pemberton JH，et al.Unresectable colorectal cancer can be cured with multimodality therapy［J］.Ann Surg，2008，248(4):592-598.

［14］Kusters M，Valentini V，Calvo FA，et al.Results of European pooled analysis of IORT-containing multimodality treatment for locally advanced rectal cancer:adjuvant chemotherapy prevents local recurrence rather than distant metastases［J］.Ann Oncol，2009，21(6):1279-1284.

［15］Ferenschild FT，Vermaas M，Nuyttens JJ，et al.Value of intraoperative radiotherapy in locally advanced rectal cancer［J］.Dis Colon Rectum，2006，49(9):1257-1265.

［16］Kusters M，Holman FA，Martijn H，et al.Patterns of local recurrence in locally advanced rectal cancer after intra-operative radiotherapy containing multimodality treatment［J］.Radiother Oncol，2009，92(2):221-225.

［17］Civello IM，Cavicchioni C，Tacchino RM，et al.Laparoscopic resection with intraoperative radiotherapy:a new step in the multimodal treatment of advanced colorectal cancer［J］.Surg Endosc，2006，21(2):330-332.

［18］Williams C，Reynolds H，Delaney C，et al.Clinical results of intraoperative radiation therapy for patients with locally recurrent and advanced tumors having colorectal involvement［J］.Am J Surg，2008，195(3):405-409.

［19］van den Brink M，Stiggelbout AM，van den Hout WB，et al.Clinical nature and prognosis of locally recurrent rectal cancer after total mesorectal excision with or without preoperative radiotherapy［J］.J Clin Oncol，2004，22(19):3958-3964.

［20］Sadahiro S，Suzuki T，Ishikawa K，et al.Preoperative radio/chemoradiotherapy in combination with intraoperative radiotherapy for T3-4Nx rectal cancer［J］.Eur J Surg Oncol，2004，30(7):750-758.

［21］Haddock MG，Gunderson LL，Nelson H，et al.Intraoperative irradiation for locally recurrent colorectal cancer in previously irradiated patients［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2001，49(5):1267-1274.

［22］Hahnloser D，Haddock MG，Nelson H.Intraoperative radiotherapy in the multimodality approach to colorectal cancer［J］.Surg Oncol Clin N Am，2003，12(4):993-1013.

［23］Fuchs JR，Bleday R.Massive iliac artery bleeding in patients receiving intraoperative radiation therapy for advanced rectal cancer:report of two cases［J］.Dis Colon Rectum，2004，47(3):383-386.

［24］Kienle P，Abend F，Dueck M，et al.Influence of intraoperative and postoperative radiotherapy on functional outcome in patients undergoing standard and deep anterior resection for rectal cancer［J］.Dis Colon Rectum，2006，49(5):557-567.

［25］Masaki T，Takayama M，Matsuoka H，et al.Intraoperative radiotherapy for oncological and function-preserving surgery in patients with advanced lower rectal cancer［J］.Langenbecks Arch Surg，2008，393(2):173-180.