人身高差異的分子遺傳學研究進展

蔣 旭(綜述)，史冬泉，蔣 青(審校)

(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院骨科，南京210008)

身高是人類的基本生物學特征，是衡量健康狀況的重要指標。以往研究證明遺傳因素在身高變異中占主要地位，流行病學調查資料表明人類身高是一個多基因遺傳的數量性狀，與遺傳和環境因素密切相關，確切的病因還不明確［1-3］。雙生子和家系遺傳基因的研究有力證明了遺傳因素對身高有決定性作用［4，5］。近年來，研究者通過全基因組連鎖分析和候選基因相關研究來研究身高和基因的關系，尋求識別其功能基因。現就目前國內外對身高相關基因的分子遺傳學研究進展予以綜述。

1 全基因組連鎖分析

全基因組連鎖分析主要是基于數量性狀基因座的原理，對大量個體的身高進行分析，以探尋與表型可能連鎖的染色體區域。目前已發表的在不同的人種進行的研究結果提示了多個與身高相關的染色體區域。例如，Deng等［6］通過對53個家系630名高加索人的全基因組連鎖分析，發現幾個與人類身高變異有關的遺傳區域，包括位于染色體的5q31［多位點連鎖分析時最大優勢對數值(maximum lod odds score，MLS)=2.14］，Xp22(LOD=1.95，DXS1060)和 Xq24(LOD=1.91，DXS1001)。而 Liu 等［7］在 79個家系1816名人群的基因組掃描和連鎖分析中，發現了 4個與身高相連鎖的區域，分別為 9q22、9q34.3、7p14.2(MLS 分別為 2.74、2.66和 2.05)、Xq24(LOD=2.64，DXS8067)。此外，Liu 等［8］通過擴大樣本量，9q22(MLS=4.34)，Xq24(LOD=5.63)，則再一次驗證了之前的結論。值得關注的是，9q22上存在著受體酪氨酸激酶家族中的孤兒受體2基因，選擇性表達在軟骨細胞，是軟骨和生長板發育所必需的，其突變會致嚴重的骨骼發育不良。身材矮小常與Xq24相關，這些發現從另一方面證實了9q22及Xq24與身高的關聯。因而，這就更加確定這兩個區域存在與身高發育有關的基因位點。除上述研究外，發現還有一些染色體區域與身高有關，如 Hirschhorn 等［1］發現 6q24～25、7q31.3～36、12q11.2～q14，Axenovich 等［9］發現 1p32、2p16、16q24等。運用全基因組連鎖分析提供了一些可能的與身高相關的易感區域，但發現的連鎖區域通常較大，可能包含很多個基因，要在這些區域中進一步定位身高變異的易感基因還存在較大的困難。另外，連鎖分析對由多個微效基因和環境因素共同作用所致的復雜性狀的研究效能較低，具體表現在連鎖分析發現的連鎖區域在不同的研究中難以重復。因此，對復雜性狀進行基因定位需要采用新的策略。

2 身高相關候選基因的研究

候選基因的研究試圖通過尋找真正影響身高變異的遺傳基因，揭示身高發育的遺傳機制。已經報道的可能和身高發育有關的基因有幾十個，其中研究較多的基因包括維生素D受體基因、雌激素受體基因、Ⅰ型膠原蛋白基因。

2.1 維生素D受體基因 維生素D受體基因位于染色體12q13～14，長43 kb，由9個外顯子組成。其編碼產物維生素 D3受體蛋白，能特異地結合1，25-二羥維生素D3，并作用于靶細胞核，發揮調節成骨細胞、破骨細胞和軟骨細胞分化、增生的生物學作用，從而影響骨鈣化、骨骺生長。現已發現維生素D受體基因內有4個多態位點，這些位點的堿基改變分別導致BsmⅠ、ApaⅠ、TaqⅠ和ForkⅠ酶切位點改變。Xiong等［10］的研究結果顯示，BsmⅠ和 TaqⅠ多態與身高相關，BsmⅠ多態的b等位基因及TaqⅠ多態的T等位基因攜帶者身高明顯高于攜帶B或t等位基因者。同時發現VDR基因BsmⅠ和TaqⅠ位點存在多態性完全連鎖，這樣就觀察到4種單倍體型，分別 為 BT(0.052)、Bt(0.373)、bT(0.53)、bt(0.045)。研究表明，單倍體bT攜帶者的身高比其他單倍體型攜帶者高1.6 cm(P=0.003)。而Ozaydin等［11］的結果顯示，TT基因型的個體比 tt基因型高。國內胡明月等［12］的研究結果表明身高發育與BsmⅠ、ApaⅠ位點基因多態性相關，BsmⅠ位點基因型C/C的個體矮于基因型C/T或T/T的個體，而ApaⅠ位點基因型C/C或C/A的個體高于基因型A/A的個體。值得注意的是，對維生素D受體的相關多態進行的諸多研究中存在較多不一致的研究結果，如Sainz等［13］對100例健康青春期女孩進行研究，發現BsmⅠ、ApaⅠ、TaqⅠ位點不同基因型與身高無顯著關聯。

2.2 雌激素受體基因 雌激素受體基因編碼雌激素受體，該基因位于染色體6q25～27，長140 kb，由8個外顯子組成。雌激素受體在人體的細胞分化及骨骼形成上起著重要作用。ER基因是身高發育重要的候選基因。目前對其內含子上的兩個多態性位點(PvuⅡ和 XbaⅠ)與身高的研究較多。Lei等［14］調查了400個家族1256名成員ER基因PvuⅡ和XbaⅠ多態性與身高、髖部和脊柱骨的大小，發現PX單體型與身高密切相關，但與骨的大小變化無相關性。Kulik-Rechberger等［15］對127名波蘭青春期女性的研究發現，PP基因型者身高比pp基因型者平均高出3.2 cm。而與xx基因型相比，XX和Xx基因型者分別高出 3.0 cm 和 3.9 cm。Sehuit等［16］在對荷蘭607名女性研究中也發現雌激素受體基因PvuⅡ-XbaⅠ單體型px與女性身高變異有顯著關聯，與其他單倍體型相比，平均矮了1.8 cm，但是在對483名男性成人的研究中卻未發現這一關系。

2.3 芳香化酶P450相關基因(CYP19) 芳香化酶編碼基因定位于染色體15q21.1，全長123 kb，含有10個外顯子。CYP19基因編碼產物芳香化酶P450是雌激素合成的關鍵酶，由于雌激素與身高發育有密切的聯系，故目前對于CYP19基因與身高的研究也在增多。Yang等［17］對CYP19基因多態性與高加索人身高相關性進行了研究。405個家庭中1873名研究對象，共選取了31個單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphisms，SNP)位點，結果顯示CYP19單倍體型Block4中的rs730154與身高差異高度相關。Ellis等［18］對高加索成年CYP19與身高變異的相關研究，顯示CYP19外顯子3上的SNP位點與身高相關。這些表明CYP19上SNP的突變可能嚴重降低芳化酶活性，導致雌激素缺乏，影響了線性骨生長。而Weedon等［19］對高加索人群及國內邢瑞仙等［20］對藏族人群CYP19基因同一位點進行研究，結果顯示CYP19對成人身高沒有影響。這種差異可能與不同環境因素有很重要的關系。

2.4 其他相關基因 文獻報道的與身高有關的基因還包括Ⅰ型膠原蛋白基因(COL1A1 gene)［14］，生長激素基因(GH gene)［21］，PTH/PTHrP 受體基因(PTHR1 gene)［22］，多巴胺D2受體基因(DRD2 gene)［23］等。

3 結語

迄今為止，雖然研究者們進行了大量的研究，但對身高差異的分子遺傳學機制尚不明確，一些可能和身高有關的單基因遺傳病易感基因已被定位。這些基因分布于人類多條染色體上，但相關基因在身高發育機制中的意義目前尚無明確的結論。一方面，這可能與種族和人群的差異有關;另一方面，可能是多基因調控的復雜性所致。相信隨著分子生物學的深入發展，最終會揭開人類身高差異之謎。同時通過基因檢測，可以從基因水平詳細闡明這些基因的具體功能和作用，揭示身高差異的原因，為臨床診斷治療身高相關疾病提供新的依據。

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