新疆曼陀羅子及其代表制劑艾比西帕丸的大鼠長期毒性試驗

熱比姑麗·伊斯拉木，尤力都孜·買買提，阿布都吉力力·阿布都艾尼，艾西木江·熱甫卡提，閆 明，凱賽爾·阿不都克熱木

(1.新疆維吾爾自治區維吾爾醫藥研究所，2.新疆維吾爾醫方劑學實驗室，新疆烏魯木齊 830049)

用藥安全性評價是藥物臨床前研究和臨床評價的重要內容，維吾爾醫藥針對一些特色制劑及有毒性藥材的使用和控制，以及臨床前安全評價的研究較為滯后，這影響了維吾爾醫藥的發展。本研究選擇臨床常用、具有代表性的特色維吾爾藥毒性藥材曼陀羅子及其代表制劑鎮痛艾比西帕丸為研究對象，通過毒理學研究，探討其毒性表現和毒性靶器官。

1 材料與方法

1.1 樣品與試劑 新疆曼陀羅子(生品)由自治區維吾爾醫醫院藥廠提供，批號:20090503;曼陀羅子提取物由新疆維阿堂藥業有限公司提供，批號:20090719;鎮痛艾比西帕丸(成品)由新疆喀什維吾爾醫醫院提供，新藥準字Z04000972，批號:20091072;血生化學、血細胞、電解質及凝血酶原時間試劑盒均購自中生北控生物科技股份有限公司。

1.2 儀器 PM4000/3全自動生化分析儀，意大利羅馬;BC300全血細胞分析儀，深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司;HK2003電解質分析儀，鄭州市匯科電子有限公司;SZZ血凝分析儀，深圳市鵬瑞佳電子有限公司;DM2500生物顯微鏡，德國萊卡公司;H-600型透射電鏡，日本HITACHI公司。

1.3 動物 SD大鼠，SPF級，200只，♀♂各半，體質量80～120 g，由新疆實驗動物研究中心提供，許可證號:SCXK(新)2003-0002。動物合格證:2010-D3418

1.4 試驗方法［1－3］大鼠檢疫1周后，按體重、性別隨機分為對照組(0.5%CMC-Na)、曼陀羅子提取物組(1.55、3.10、6.20 g生藥/kg)、生品組(3.1 g生藥/kg)、成品組(2 g生藥/kg)，每組30只，♀♂各半。每組以1 ml/100 g體積灌胃給予相應的藥物，連續90 d。d 91，動物用乙醚麻醉，每組處死20只(♀♂各半);停藥后15 d，每組處死10只(♀♂各半)。檢測相關血液學指標。取肝、腎、腦進行電鏡檢查。再取腦、心、肝等32個臟器，進行光鏡檢查。

Tab 1 90 days medicine given(ˉ ± s，n=10)

Tab 1 90 days medicine given(ˉ ± s，n=10)

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 vs control group

Group Dose/g·kg－1 AST/U·L－1 ALT/U·L－1 ALP/U·L－1 GLU/mmol·L－1 ALB/g·L－1CHO/mmol·L －1 Male :1.70 ±0.23 Control － 129.70 ±35.95 52.20 ±14.21 138.60 ±50.18 9.91 ±2.20 41.00 ±6.44 2.27 ±1.04 Extract(low) 1.55 114.40 ±24.18 48.40 ±5.73 106.10 ±27.09 9.19 ±1.32 41.40 ±7.84 1.77 ±1.33 Extract(mid) 3.10 106.70 ±21.32 100.80 ±57.09* 103.30 ±17.04 9.71 ±1.29 34.40 ±3.97 1.17 ±0.16＊＊Extract(high) 6.20 88.10 ±14.54＊＊ 109.20 ±14.95* 98.20 ±24.23 9.80 ±1.50 32.70 ±1.94＊＊ 1.23 ±0.08*Officinal drug 2.00 110.30 ±22.12 42.10 ±15.28 55.20 ±16.36＊＊ 6.86 ±1.38＊＊ 34.30 ±1.70 1.54 ±0.44 Crude drug 3.10 90.50 ±19.36＊＊ 42.10 ±11.30 78.80 ±20.34＊＊ 7.05 ±0.96＊＊ 32.10 ±3.17＊＊ 1.26 ±0.11 Female:Control － 122.10 ±58.40 58.90 ±48.90 70.80 ±16.74 9.51 ±3.37 45.40 ±5.98 2.10 ±0.53 Extract(low) 1.55 100.00 ±24.25 56.80 ±17.61 77.70 ±31.90 9.52 ±1.37 45.90 ±11.04 1.95 ±1.56 Extract(mid) 3.10 104.60 ±29.97 88.10 ±57.79 53.40 ±11.77 8.98 ±0.51 38.80 ±4.54 1.57 ±0.31 Extract(high) 6.20 71.30 ±14.07＊＊ 83.00 ±16.51 46.60 ±9.64 9.66 ±1.20 37.70 ±3.40* 1.72 ±0.26 Officinal drug 2.00 83.50 ±22.45 42.20 ±11.51 31.90 ±10.20＊＊ 8.45 ±1.62 43.70 ±3.97 1.90 ±0.90 Crude drug 3.10 76.10 ±15.13 37.10 ±8.71 43.30 ±10.89＊＊ 8.50 ±1.19 37.90 ±3.69*

Tab 215 days after the medicine withdraw(ˉ±s，n=5)

Tab 215 days after the medicine withdraw(ˉ±s，n=5)

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 vs control group

Group Dose/g·kg－1 AST/U·L－1 ALT/U·L－1 ALP/U·L－1 GLU/mmol·L－1 ALB/g·L－1CHO/mmol·L －1 Male :Control － 86.40 ±13.01 46.20 ±7.59 91.60 ±12.44 10.32 ±1.59 38.40 ±2.30 1.45 ±0.22 Extract(low) 1.55 90.40 ±10.13 56.00 ±6.28* 94.60 ±62.77 9.86 ±1.99 36.20 ±0.44 1.46 ±0.17 Extract(mid) 3.10 86.80 ±22.91 37.40 ±6.87 47.00 ±11.85* 8.70 ±1.14 34.40 ±3.50* 1.61 ±0.23 Extract(high) 6.20 92.60 ±17.92 34.40 ± 2.60* 86.60 ±30.73 6.84 ±1.63* 32.00 ±2.12＊＊ 1.24 ±0.19 Officinal drug 2.00 96.00 ±28.36 39.60 ±4.61 60.80 ±9.65 7.08 ±1.59* 31.80 ±2.04＊＊ 1.16 ±0.09 Crude drug 3.10 102.40 ±27.06 37.60 ±5.22 50.40 ±14.15* 6.50 ±1.78* 29.80 ±2.38＊＊ 1.31 ±0.08 Female:Control － 104.20 ±29.48 41.80 ±8.70 52.60 ±18.36 8.92 ±1.20 42.20 ±1.92 1.62 ±0.32 Extract(low) 1.55 155.60 ±165.88 61.60 ±61.76 41.80 ±8.40 9.00 ±0.47 40.20 ±1.64 1.72 ±0.18 Extract(mid) 3.10 91.40 ±39.25 41.20 ±11.07 56.60 ±20.76 8.68 ±1.22 35.00 ±2.12＊＊ 1.46 ±0.28 Extract(high) 6.20 89.20 ±30.60 43.20 ±14.16 47.20 ±3.96 8.90 ±1.09 36.40 ±3.43＊＊ 1.95 ±0.29 Officinal drug 2.00 107.00 ±32.31 52.00 ±27.35 29.00 ±6.20 9.20 ±1.50 41.00 ±3.31 1.67 ±0.22 Crude drug 3.10 82.00 ±24.34 36.80 ±7.01 33.80 ±8.64 7.98 ±0.71 35.20 ±1.09＊＊1.60 ±0.12

2 結果

2.1 血生化結果 見Tab 1～2。

2.2 血細胞、電解質及凝血酶原時間結果 與對照組比較，未見明顯異常。

2.3 組織病理學結果 與對照組比較，生品組全部動物、成品組和提取物組(6.20 g生藥/kg)部分動物肝臟電鏡檢查發現脂滴略有增多、毛細膽管略有擴張，腔內有少量膽汁淤滯。

3 討論

實驗結果表明:提取物組(6.20 g生藥/kg)降低ALB，生品組降低ALB、ALP，但不可逆。提取物組(3.10 g生藥/kg)升高 ALT、HGB，提取物組(6.20 g生藥/kg)升高 CK、TG、ALT，成品組降低ALP和升高HGB，生品組升高HGB有可逆性。電鏡檢查發現藥物性肝損傷的病理改變。

曼陀羅子［4－5］，維吾爾藥物名衣提洋克歐如合，是茄科植物曼陀羅Datura stramonium L.的干燥成熟種子。藥性4級干寒，有毒。維吾爾醫學認為，人體各器官均有與自己功能相應的特有氣質，如肝臟氣質為濕熱;因此，曼陀羅子以干寒氣質來干預正常肝臟氣質，從而影響肝臟正常功能，這與本實驗結果相符。

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