吉非替尼的合成工藝研究

張道旭 周偉新

吉非替尼的合成工藝研究

張道旭 周偉新

目的 優化吉非替尼合成工藝。方法 以3-羥基-4-甲氧基苯甲酸為起始原料，經過酯化、縮合、硝化、還原、環合、氯代、氨化、取代等步驟合成吉非替尼。結果 反應總收率約為42.8%，目標產物經過紅外光譜、核磁共振氫譜、質譜、元素分析確證結構。結論 本工藝反應條件溫和，操作簡便，收率高，適用于工業化生產。

吉非替尼;表皮生長因子受體;藥物化學;工藝改進

吉非替尼--選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，由阿斯利康公司首先研制，商品名為易瑞沙(IressaTM)，化學名為 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉。其通過阻斷酪氨酸激酶信號傳導通路抑制腫瘤的生長，從而發揮抗癌作用。主要用于非小細胞肺癌的治療［1］，于2003年經FDA批準在美國上市，具有廣闊的市場前景。

根據文獻報道［4］，以3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯為起始原料，經過縮合、硝化、還原、環合、氯代、取代等7步反應制備得到目標產物1，此合成路線副反應少，產品質量易于控制，但用混酸進行硝化時易發生爆炸等危險，利用鐵粉還原硝基時會產生大量鐵泥，即不易過濾又增加了三廢處理的難度，不利于工業化生產。因此，參考文獻［2，3，5］重點對硝化和還原兩步進行了工藝改進，使新的工藝路線具有反應條件溫和、操作簡便易行、收率高、純度好，環境污染小等優點，更加適合工業化生產。具體合成路線見圖1。

圖1 The synthetic rount of target compound

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1A型數字熔點儀;IFS-55(Bruker公司)紅外光譜儀;ACF-300(Bruker公司)核磁共振儀(TMS為內標);Agilent LC/MSD型液質聯用(LS-MS);Carlo Erba-1106型自動元素分析儀。

所采用試劑均為化學純。

1.2 合成

1.2.1 3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2)的合成 將16.7 g(0.1 mol)3-羥基-4-甲氧基苯甲酸(1)，2 ml 98%濃硫酸加入150 ml無水甲醇中，回流反應8 h。蒸去溶劑，得到棕黃色油狀物，再加入100 ml氯仿溶解，5%碳酸氫鈉洗至pH值至中性，水洗，無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑得到淡黃色產物17.8 g，收率98%，m.p.64℃ ～67℃。

［1］Levin M，DcSouza N，Castaner J.Iressa oncolytic EGF receptor tyrosine kinase inhibitor.Drugs Fut，2002，27(4)：339-345.

［2］Kleth HG.Quinazoline derivatives［P］：US 5 770 599，1996.

［3］BRIDGES AJ，ZHOU HR.Tyrosie kinase inh ibito rs.8.An unusually steep structure-activity relationship for analogues of 4-(3-bromoanilino)-6，7-dimethoxy quinazo-line(PD153035)，a potent inhibitor of the epidermal growth factor receptor.J.Med.Chem，1996，39(1)：267-276.

［4］袁立，郝金恒，張勇，等.4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉的合成.中國藥物化學雜志，2005，15(1)：39-41.

［5］謝良輝，歐陽貴平.吉非替尼的合成工藝改進.合成化學，201018(4)：523-525.

150056 哈藥集團制藥六廠(張道旭);鶴礦集團總醫院(周偉新)

1.2.2 4-甲氧基-3-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯(3)的合成

將 9.1 g(0.05 mol)化合物(2)，11.85 g(0.075 mol)1，3-溴氯丙烷和10.35 g(0.075 mol)無水碳酸鉀加入100 ml DMF中，于40℃反應4 h。將反應液加入500Ml水中，再用二氯甲烷40 ml分兩次進行萃取，合并有機相、水洗、無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，得灰色產物 12.5 g，收率 96.6%，m.p.51℃～54℃。

1.2.3 2-硝基-4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯(4)的合成 將48 ml 70%濃硝酸(0.72 mol)加入500 ml反應瓶中，升溫至45℃ ～50℃，攪拌下緩慢加入12.5 g化合物(3)的醋酸(200 ml)溶液，反應8 h。倒入冰水中，用5%碳酸氫鈉水溶液調pH值至7.5～8，過濾、濾餅水洗、干燥，得到黃色產物13.6 g，收率92.8%，m.p.68℃ ～71℃。

1.2.4 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯(5)的合成 將13.6 g(0.045 mol)化合物(4)溶于300 ml水中，攪拌下加入26.6 g(0.15 mol)硫代硫酸鈉，升溫至50℃反應3 h后再升溫至70℃，3 h內緩慢滴加68 ml 25%鹽酸。反應畢，降至0℃，用50%氫氧化鈉水溶液調pH值至10，再倒入100 ml二氯甲烷中，分相，有機相水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，得到灰白色產物 11.7 g，收率95.1%，m.p.82℃ ～85℃。

1.2.5 7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(6)的合成 將14.2 g(0.05 mol)化合物(5)和8.1 g(0.075 mol)醋酸甲脒加入150 ml無水乙醇中，回流反應16 h。反應液降至室溫，過濾，濾餅用少量無水乙醇洗，干燥，得白色產物12.8 g，收率92.0%，m.p.212℃ ～214℃。

1.2.6 4-氯-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉(7)的合成

將13.4 g(0.05 mol)化合物(6)和4 ml DMP加入到150 ml二氯亞砜中，升溫至回流反應4 h。降至室溫，蒸去溶劑，得到黃色油狀物，攪拌下加入200 ml冰水中，過濾，水洗濾餅至中性，干燥，得黃色產物 12.6 g，收率 88.1%，m.p.205℃～208℃。

1.2.7 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉(8)的合成-將14.4 g(0.05 mol)化合物(7)和8.8 g(0.06 mol)3-氯-4-氟苯胺加入到250 ml異丙醇中，升溫至45～50℃反應4 h。降至室溫，過濾，濾餅用少量異丙醇洗，干燥，得淺黃色產物 17.0 g，收率85.7%，m.p.225 ～228℃。

1.2.8 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-［3-(4-嗎啉基) 丙氧基］喹唑啉(9)的合成 將10 g(0.025 mol)化合物(8)，4.2 g(0.03 mol)無水碳酸鉀和3.0 g碘化鉀加入到100 ml DMF中，攪拌0.5 h，再滴加2.6 g(0.03 mol)嗎啉的DMF混合溶液(25 ml)，升溫至75℃反應5 h。將反應液倒入冰水中，用二氯甲烷(50 ml*2)萃取，合并有機相，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，得淡黃色產物9.0 g，收率73.7%，m.p.118℃ ～119℃(文獻［2］m.p.119 ～ 120℃)。IR(KBr)υ(cm-1)：3445，3015，1625，1450，1475，950，825，770;1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.86(1H，s，N-H)，8.64(1H，d，Ar-H)，8.25(1H，m，Ar-H)，7.90(1H，m，Ar-H)，7.82(1H，s，Ar-H)，7.26(1H，t，Ar-H)，7.11(1H，s，Ar-H)，4.21(2H，t)，4.01(3H，s，OCH3)，3.61(4H，t)，2.48(2H，m)，2.47(4H，s)，1.96(2H，m);MS m/z 447.2［M+1］(C22H24ClFN4O3)理論值(%)：C 59.17，H 5.40，N 12.55; 測定值(%)：C 60.23，H 5.34，N 12.60。