rhG-CSF對TP方案化療后骨髓抑制的有效性和安全性研究

王新帥 秦玲 高社干 馮笑山

隨著腫瘤治療學的發展，聯合化療已成為治療惡性腫瘤的重要手段之一，但化療藥物所致骨髓抑制經常影響化療的如期進行，從而降低了腫瘤藥物的劑量強度和化療方案的如期完成［1］。重組粒細胞集落刺激因子已廣泛應用臨床可以明顯地改善各種類型腫瘤化療后的中性粒細胞恢復，降低感染的發生率［2］。本文對重組人粒細胞集落刺激因子(rhGCSF)對TP方案化療所致骨髓抑制的臨床療效及安全性進行總結。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1月至2010年12月河南科技大學第一附屬醫院收治的32例應用紫杉醇聯合順鉑(TP)方案化療后白細胞減少的實體腫瘤患者，所有患者均經病理學明確診斷，男15例，女17例，年齡39～71歲，中位年齡57歲。其中肺癌11例，食管癌8例，卵巢癌5例，宮頸癌4例，頭頸部鱗癌4例。所有患者KPS評分均≥60分。

1.2 化療方案 紫杉醇(T)135～175 mg/m2靜脈輸注3 h［3］;順鉑(P)75 mg/m2輸注，給予水化、利尿及避光措施，此外給予護肝、止嘔及保護胃黏膜等藥物應用，紫杉醇在第1天應用，順鉑在第1～3天應用，最少應用2個周期以上。

1.3 輔助檢查 化療前均測定肝腎功能、心電圖?；熐皽y血常規1次，化療開始后1次/3 d，白細胞下降程度按WHO分度標準:0度≥4.0×109/L，I度(3.0～3.9)×109/L，Ⅱ度(2.0～2.9)×109/L，Ⅲ度(1.0～1.9)×109/L，lV度 ＜1.0×109/L，如出現白細胞降至Ⅲ度以下，則每日復查血常規。

1.4 rhG-CSF的應用 采用皮下注射給藥，當白細胞在0～Ⅰ度時，rhG-CSF(商品名:特爾津，廈門特寶生物工程股份有限公司)100 μg/d;白細胞在Ⅱ度以下時，給予特爾津100～300 μg/d;所有患者均給予對癥支持治療。

1.5 療效評價觀察白細胞變化情況，隔日復查血常規，連續2次復查白細胞恢復至0度以上為有效，并觀察合并感染情況及rhG-CSF的不良反應。

1.6 統計學方法 所有數據采用SPSS 10.0統計軟件進行處理，采用配對t檢驗和單因素方差分析比較分析，組間比較采用LSD法檢驗，結果以均數±標準差(±s)表示，P＜0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 TP方案化療患者不同時期白細胞及中性粒細胞檢測結果 32例應用TP方案化療的患者共計93次出現化療后白細胞減少;患者化療前、化療后骨髓抑制期及應用rhG-CSF后WBC數分別為5.61、2.17及6.48×109/L，不同時期間比較差異有統計學(P＜0.05);而中性粒細胞數分別為3.76、1.68及4.95×109/L，結果比較顯示差異有統計學意義(P＜0.05)見表 1。

表1 TP方案化療患者不同時期白細胞及中性粒細胞檢測結果(±s)

表1 TP方案化療患者不同時期白細胞及中性粒細胞檢測結果(±s)

注:*P＜0.05

分組 例數 WBC(109/L) Neu(109/L)化療前93 5.61±1.36 3.76±1.13骨髓抑制期 93 2.17±0.91* 1.68±0.86*G-CSF用藥后 93 6.84±1.78* 4.95±1.49*F 11.673 12.391 P值 ＜0.05 ＜0.05

2.2 不同劑量rhG-CSF應用后WBC檢測結果 出現Ⅱ度以下骨髓抑制的患者分別給予rhG-CSF 100 μg組、200 μg組及300 μg組，應用2 d后WBC數分別為2.96、3.68及4.15×109/L，不同劑量rhG-CSF應用后WBC數間比較差異有統計學意義(P＜0.05);且不同分組WBC恢復至正常所需時間分別為4.76、3.37及2.35天，組間比較差異有統計學意義(P＜0.05)見表2。

表2 不同劑量rhG-CSF應用后WBC及恢復時間檢測結果(±s)

表2 不同劑量rhG-CSF應用后WBC及恢復時間檢測結果(±s)

注:*P＜0.05

分組 例數 骨髓抑制期(109/L) 2 d后(109/L) 恢復正常所需時間(d)100 μg組 11 1.51±0.34 2.96±0.73* 4.76±0.43*200 μg組 11 1.57±0.31 3.68±0.56 3.37±0.31 300 μg組 11 1.46±0.29 4.15±0.45* 2.35±0.38*F 1.397 8.704 6.871 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 安全性評價 應用rhG-CSF后，常見的不良反應有骨骼與肌肉疼痛，食欲不振，惡心，嘔吐，皮疹，轉氨酶異常等。本研究中出現骨骼、肌肉疼痛8例次，皮疹2例次，ALT異常l例次，AST異常1例次，程度均較輕，在停藥后，均可在短時間內恢復正常。治療期間感染發生率為6.45%。

3 討論

紫杉醇聯合順鉑化療已經成為許多腫瘤的一線化療方案，但應用后極易發生骨髓抑制，現就顯示其發生率高達50%～91.3%，會嚴重影響化療及腫瘤治愈率;而白細胞和粒細胞減少可導致感染，并引發腫瘤患者死亡［4］。大量的研究顯示，應用rhG-CSF可以明顯地改善各種類型腫瘤化療后的中性粒細胞恢復，降低感染的發生率，減少抗菌素的使用，縮短住院天數［5］。rhG-CSF能促進粒系祖細胞的增殖、分化及成熟，并促進骨髓中中性粒細胞和干祖細胞釋放于外周血中，增強粒細胞的吞噬及殺菌能力，可有效的縮短粒細胞缺乏癥的時間，有利于感染的控制［6］。所以用rhG-CSF成為改善化療藥物造成的骨髓抑制的主要手段之一。

本研究結果顯示，32例應用TP方案化療的患者共計93次出現化療后白細胞減少;患者化療前、化療后骨髓抑制期及應用rhG-CSF后WBC數分別為5.61、2.17及6.48×109/L，不同時期間比較差異有統計學意義(P＜0.05);而中性粒細胞數分別為3.76、1.68及4.95×109/L，結果比較顯示差異有統計學意義(P＜0.05)。這說明TP方案化療后骨髓抑制期應用rhG-CSF能有效促進中性粒細胞的恢復，該研究結果與之前的研究結果相一致。此外，研究中對出現Ⅱ度及以下骨髓抑制的患者分別給予rhG-CSF 100 μg組、200 μg組及300 μg組，應用2 d后 WBC數分別為2.96、3.68及4.15×109/L，不同劑量rhG-CSF應用后WBC數間比較差異有統計學意義(P＜0.05);且不同分組WBC恢復至正常所需時間分別為4.76、3.37及2.35 d，組間比較差異有統計學意義(P＜0.05)，說明TP方案化療后骨髓抑制期患者對應用rhGCSF存在劑量依賴效應，大劑量的rhG-CSF可顯著縮短骨髓抑制期持續時間，減少抗生素使用的時間。同時研究中出現的不良反應主要有骨骼與肌肉疼痛，食欲不振，惡心，嘔吐，皮疹等，程度均較輕，在停藥后，均可在短時間內恢復正常。

綜上所述，TP方案化療后骨髓抑制期應用rhG-CSF后能有效增加白細胞及中性粒細胞數量，此外存在劑量依賴效應，大劑量的rhG-CSF可顯著縮短骨髓抑制期持續時間，減少抗生素使用的時間，且安全有效。

［1］ Bryce AH，Mattar B，Hillman SL，et al.Phase II trial of oral topotecan and intravenous carboplatin with G-CSF support in previously untreated patients with extensive stage small cell lung cancer:A North Central Cancer Treatment Group Study.Am J Clin Oncol，2010，33(4):353-357.

［2］ Arndt CA，Koshkina NV，Inwards CY，et al.Inhaled granulocytemacrophage colony stimulating factor for first pulmonary recurrence of osteosarcoma:effects on disease-free survival and immunomodulation.a report from the Children’s Oncology Group.Clin Cancer Res，2010，16(15):4024-4030.

［3］ Adiga GU，Elkadi D，Malik SK，et al.Abdominal aortitis after use of granulocyte colony-stimulating factor.Clin Drug Investig，2009，29(12):821-825.

［4］ Osaka K，Kobayashi M，Takano T，et al.Two cases of granulocyte-colony stimulating factor-producing infiltrating urothelial carcinoma of the kidney Hinyokika Kiyo，2009，55(4):223-227.

［5］ Si T，Guo Z，Hao X.Combined cryoablation and GM-CSF treatment for metastatic hormone refractory prostate cancer.J Immunother，2009，32(1):86-91.

［6］ D’Souza A，Jaiyesimi I，Trainor L，et al.Granulocyte colonystimulating factor administration:adverse events.Transfus Med Rev，2008，22(4):280-290.