利妥昔單抗干預類風濕關節炎的臨床研究

卞正巧

(江蘇省寶應人民醫院風濕科,江蘇寶應,225800)

作者應用利妥昔單抗治療類風濕關節炎64例,現將結果報告如下。

1 資料與方法

收集2009年2月至2011年2月就診于本院風濕免疫科門診的病人,納入標準:符合1987年美國風濕病協會修訂的類風濕關節炎的分類標準;年齡18歲以上;中重度活動期患者。排除標準:有急性慢性感染、傳染病如結核、過敏體質、惡性腫瘤、有嚴重心、腦、肝、腎、血液、內分泌系統疾病及其他慢性疾病的患者,精神疾患,妊娠、哺乳或近期有生育意向婦女。

嚴格按納入標準及排除標準,共有64例患者入選。其中男15例,女49例,以中年婦女較為多見。年齡為23～65歲,平均47.8歲,平均病程為7.3年。將兩組患者采用隨機平行對照的原則進行分組,分為A組(利妥昔單抗)、B組(甲氨蝶呤),兩組患者一般資料經統計學分析無顯著性差異(P>0.05),具有可比性。

所有患者均停服以前的所用治療類風濕關節炎的藥物 1周后,A組患者于第 2、3、4、5周分別靜脈滴注利妥昔單抗(RTX)300、800、800、800 mg,每次靜滴前均輸入長效激素地塞米松15 mg且滴注RTX時間不應少于4 h以減輕藥物不良反應,每次靜滴時間間隔7 d;B組患者給予甲氨蝶呤口服治療,每周1次,每次10 mg,2周后增至15 mg,每周1次,維持劑量。隨訪16周觀察兩組療效。治療期間可根據患者疼痛情況適量給予非甾體類鎮痛藥物。治療前后均監測患者生化全套、血常規1次、血沉速率(ESR)、C反應蛋白(CRP)及類風濕因子(RF)。

用DAS28(活動指數)評價RA患者疾病活動度,其中DAS28<2.6為臨床緩解,DAS28<3.2為輕度活動,3.25.1為重度活動。

盡管在輸RTX前已靜滴長效激素地塞米松15 mg并調慢滴數,仍有18例(28.1%)在首次接受利妥昔單抗注射時出現不良反應,但比報道[4]的首次輸液不良反應70%～85%低很多。不良反應主要表現為4人出現發熱、寒戰、惡心、嘔吐;7例出現面色潮紅、皮膚瘙癢;2例出現胸悶、呼吸窘迫等不適;3例出現頭昏頭痛,其中2例測定血壓為一過性高血壓,1例測定為一過性低血壓;2例出現自限性皮疹。減慢輸液速度并予以對癥處理可緩解不良反應。以上不良反應大多與過敏癥狀相似,故考慮為利妥昔單抗破壞B細胞釋放過多致敏物質有關。治療過程中,3例發生嚴重上呼吸道感染;1例發生急性支氣管炎;2例老年婦女復發老年細菌性陰道炎;1例患者因誘發心律失常而要求退出研究,按無效病例處理。

2 結 果

兩組患者治療后經16周隨訪,得出以下各項指標,其中主觀評價指標見表1,客觀評價指標見表2,治療前后DAS28比較見表3。

A、B兩組治療前各項評分及功能障礙指數比較P>0.05,無差異性;治療后與治療前相比P<0.05,有差異性,說明兩組治療均有效,治療16周A、B組對比 P<0.05,有差異性,說明A組療效優于B組。通過問卷,輔助檢查,綜合評分,從醫生及患者角度判斷,利妥昔單抗治療類風濕關節炎療效肯定,且優于傳統用藥。

表1 主觀評價指標

表2 客觀評價指標

從疼痛指數、腫脹指數、晨僵持續時間、CRP、ESR等各項指標看,A、B兩組治療前比較P>0.05,無差異性;治療后與治療前相比P<0.05,有差異性,說明兩組治療均有效,治療16周A、B組對比有差異性,說明A組能更好地緩解患者的疼痛,改善關節腫脹,縮短晨僵持續時間,使血沉速率、C反應蛋白降低。

表3 治療前后DAS28比較( ±s)

表3 治療前后DAS28比較( ±s)

隨訪時間 0周 8周 16周A 組 5.7±2.6 2.2±1.4 1.4±1.3 B組 5.9±2.3 4.8±1.6 4.2±1.5

從上表可看出,在治療前A、B組患者均為中、重度疾病活動度,治療16周后,A組患者大部分患者處于臨床緩解期,少數為輕度活動度,而B組患者僅從重度緩解為中度,說明利妥昔單抗在緩解疾病活動度上療效明顯優于甲氨蝶呤。

3 討 論

類風濕關節炎是以侵蝕全身各小關節滑膜為主要病變部位的致殘性很高的一類自身免疫性疾病。臨床早期治療該病常選用糖皮質激素、非甾體類抗炎藥、抗風濕藥物,以上藥物僅可緩解患者腫痛或延緩關節破壞,不能阻止骨關節繼續被破壞,且副作用往往使患者不能耐受而中斷治療。近年出現的生物制劑即生物DMARD因其具有可迅速緩解患者不適癥狀,阻斷骨關節繼續遭到破壞,副作用小等特點而受到臨床青睞。生物制劑可通過特異性靶向拮抗RA發病各階段的免疫細胞或炎性因子而阻斷RA的發生,因其阻斷對象的不同,生物制劑也可分為多種,如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)拮抗劑、T細胞抑制劑、B 細胞抑制劑等。本文選擇B細胞抑制劑中的CD20單克隆抗體即利妥昔單抗進行研究,發現經過一定階段的給藥,利妥昔單抗在給藥16周ACR50緩解率可達到53%,相比于甲氨蝶呤ACR50為27%療效更好,且采用有預見性的配合給藥及給藥方式,副作用可更低。利妥昔單抗是一種特異性人鼠嵌合單克隆抗體,因其為B淋巴細胞特異性膜抗原,故可通過抗體依賴性細胞介異的細胞毒效應(ADCC)等作用來清除人體B細胞,而達到治療類風濕關節炎的目的。也正因為抑制了B淋巴細胞,導致低丙種球蛋白血癥,在用藥過程中使患者更易于感染。又利妥昔單抗作為一種人鼠嵌合單克隆抗體,與正常人體B細胞的存在交叉反應性,易在初次經藥時出現各種不良反應。故如何增強CD20療效,延長作用時間,降低不良反應,更好解決患者疾痛,是亟待解決的問題。

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