肝移植術后轉換為以嗎替麥考酚酯膠囊為主的免疫抑制方案的臨床應用

楊 星，盧 倩，劉祥德，廖 睿，楊占宇

(第三軍醫大學西南醫院全軍肝膽外科研究所肝臟移植中心，重慶400038)

1999年8月至2011年7月我研究所共行同種異體肝移植術428例，術后早期接受他克莫司膠囊(商品名：普樂可復。安斯泰來制藥中國有限公司生產注冊)或環孢素軟膠囊(商品名：新山地明，北京諾華制藥有限公司生產注冊)+強的松+嗎替麥考酚酯膠囊(商品名：驍悉，上海羅氏制藥有限公司生產注冊)的三聯免疫抑制方案，后期應用低劑量他克莫司膠囊或環孢素軟膠囊(或合用嗎替麥考酚酯膠囊)維持，其中22例因鈣神經蛋白抑制劑(calcineurin inhibitors，CNI)類藥物所致肝腎功能損害、難治性高血壓及減少CNI類藥物用量等原因轉換為以嗎替麥考酚酯膠囊為主的免疫抑制方案，療效滿意，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 1999年10月至2011年7月肝移植術后長期生存的受者轉換為以嗎替麥考酚酯膠囊為主的免疫抑制方案共22例，其中男18例，女4例，年齡23～62歲，原發疾病為良性終末期肝病14例，以乙型肝炎肝硬化(6例)和慢性重型肝炎(6例)為主，其中酒精性肝硬化1例，肝豆狀核變性1例;原發疾病為肝臟惡性腫瘤8例，均為肝細胞性肝癌。其中18例行同種異體全肝移植，4例行成人間活體肝移植。

1.2 免疫抑制方案的轉換 肝移植后早期腎功能不全多因術前肝腎綜合征及術中、術后缺血等多種因素導致，而CNI可能加重腎臟損害，如術后血肌酐升高，應用CNI后肌酐明顯上升，可轉換為嗎替麥考酚酯膠囊。術后遠期腎功能不全多因CNI的腎毒性導致，排除其他腎臟疾病后，CNI減量或停用，并加用嗎替麥考酚酯膠囊或增加原有嗎替麥考酚酯膠囊劑量。對肝功能異常的受者，若排除排斥反應、膽道并發癥等導致轉氨酶及膽紅素升高的因素，考慮為CNI所致損傷表現，在將CNI減量的同時加用嗎替麥考酚酯膠囊或增加原有嗎替麥考酚酯膠囊劑量。本組1例應用環孢素軟膠囊后出現高血壓的受者，在減少環孢素軟膠囊用量及加用降壓藥物后仍不能有效控制血壓，遂轉換為嗎替麥考酚酯膠囊。本組部分受者術后應用低劑量CNI+嗎替麥考酚酯膠囊維持治療，長期監測無嚴重并發癥，肝腎功能正常，嘗試逐漸減量甚至最終停用CNI。

2 結果

22例患者轉換為以嗎替麥考酚酯膠囊為主的免疫抑制方案的病例資料見表1。本組術后免疫抑制方案轉換前單用他克莫司膠囊或環孢素軟膠囊各3例，他克莫司膠囊+嗎替麥考酚酯膠囊13例，環孢素軟膠囊+嗎替麥考酚酯膠囊3例。轉換后6例單獨應用嗎替麥考酚酯膠囊，劑量1～2 g/d;13例聯合應用小劑量他克莫司膠囊(每日劑量≤1 mg);3例聯合應用環孢素軟膠囊(每日劑量≤50 mg)。

表1 22例轉換為以嗎替麥考酚酯膠囊為主的免疫抑制方案的病例資料

單位：谷丙轉氨酶(ALT)：IU/L;總膽紅素(TBIL)：μmol/L;肌酐(Cr)：μmol/L;尿素(UN)：mmol/L;維持時間：轉換為以嗎替麥考酚酯膠囊為主的免疫抑制方案至2011年7月

8例受者因腎功能損害而轉換為以嗎替麥考酚酯膠囊為主的免疫抑制方案，其中7例(87.5%)在2個月內腎功能明顯好轉，血肌酐降至正常水平，另1例血肌酐稍有下降，腎功能未再繼續惡化。4例肝功能損害，排除排斥反應、膽道并發癥等導致轉氨酶及膽紅素升高的因素，考慮為CNI所致肝損害表現，換用以嗎替麥考酚酯膠囊為主的免疫抑制方案后，其中3例(75%)谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總膽紅素(TB)、直接膽紅素(DB)在2個月內恢復正常，肝功能明顯改善;另1例上述指標無明顯改善，但未進一步加重。9例受者術后應用低劑量CNI+嗎替麥考酚酯膠囊維持治療，長期監測無嚴重并發癥，肝腎功能正常，為逐漸實現CNI的撤除避免其肝腎毒性等副作用，嘗試逐漸減量甚至最終停用CNI，其中8例(88.9%)肝腎功能良好，未出現排斥反應。另1例(4.5%)減量后6個月出現排斥反應，加大他克莫司膠囊劑量后治愈。1例因移植后高血壓難以控制由單用環孢素軟膠囊換為單用嗎替麥考酚酯膠囊，效果良好，其后監測血壓在正常范圍，無排斥反應發生。1例(4.5%)換藥后8個月出現白細胞減少，減少嗎替麥考酚酯膠囊用量后白細胞恢復正常。

本組病例死亡2例，其中1例死于腦出血，另1例死于急性腎功能衰竭。余病例無惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀，無嚴重感染等并發癥發生。

3 討論

霉酚酸酯[1](mycophenolatemofetil，MMF)，是青霉屬真菌產生的具有抗代謝的霉酚酸半合成物，是霉酚酸(MPA)的2-乙基酯類衍生物，脫酯化后形成具有免疫抑制活性的代謝物MPA。MPA高效、選擇性、非競爭性、可逆性抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶，阻斷鳥嘌呤核苷酸的從頭合成途徑，使鳥嘌呤核苷酸耗竭，進而阻斷DNA的合成，最終選擇性的抑制T、B淋巴細胞的增殖。MMF還能通過抑制淋巴細胞表面粘附分子形成而發揮免疫抑制作用;MMF也可抑制血管平滑肌細胞和系膜細胞增殖，降低移植器官慢性血管病變的發生[2]。由于MMF具有良好的免疫抑制作用和較小的副作用，且能與基礎免疫抑制劑CNI如環孢素軟膠囊或他克莫司膠囊聯合具有協同作用，故目前在肝移植中得以廣泛應用。嗎替麥考酚酯膠囊為上海羅氏公司生產注冊的MMF類藥物。

CNI類藥物的應用使肝移植受者及移植物存活率顯著提高，已成為肝移植術后的基礎免疫抑制劑。但是，CNI的副作用是普遍的，包括肝腎毒性、高血壓、移植術后新發糖尿病、神經毒性、高血鉀、痛風、牙齦增生等等，增加了移植術后的病殘率和病死率，其中又以肝腎毒性對移植療效影響最大[3]。當肝移植術后出現肝腎功能不全時，需適當減少CNI的劑量甚至停用，但當藥物劑量低于治療所需時，又容易發生排斥反應，故必須尋找一個既具有較好的免疫抑制作用，同時又無肝腎毒性的藥物，而嗎替麥考酚酯膠囊正好滿足上述要求。

腎功能衰竭是影響肝移植術后受體存活的一個重要因素。因終末期肝病常合并腎功能不全，部分受者有明顯的肝腎綜合征，加之術中無肝期腎臟淤血等因素均不可避免的加重腎功能損害;而CNI的腎毒性可導致急性腎功能不全(acute renal dysfunction，ARD)和慢性腎功能不全(chronic renal dysfunction，CRD)。研究表明[4]，肝移植術后 CNI相關性ARD的發生率為21% ～94%，CNI相關性CRD發生率為50% ～79%，2.5% ～9.5%最終發展為終末期腎衰竭。國外多項研究顯示[5～12]，加用嗎替麥考酚酯膠囊并降低CNI劑量或撤除 CNI，可明顯減輕CNI的不良反應。本組中8例受者因CNI維持治療導致腎功能不全而轉換為以嗎替麥考酚酯膠囊為主的免疫抑制方案，5例單用嗎替麥考酚酯膠囊，3例嗎替麥考酚酯膠囊+他克莫司膠囊減量，其中7例(87.5%)在2個月內腎功能獲得顯著改善，血肌酐降至正常水平，另1例血肌酐稍有下降，雖未降至正常，但腎功能未再繼續惡化。其后隨訪(2.8±1.5)年，其中6例腎功能良好，1例死于腦出血意外，1例死于急性腎功能衰竭。我們認為，對于術后免疫維持治療時藥物所致腎功能不全，改用低腎毒性的以嗎替麥考酚酯膠囊為主的免疫抑制方案是一個較好的選擇。

移植肝在移植過程中受熱缺血、冷保存及再灌注損傷，術后存在不同程度的肝功能損害。由于導致肝損害的原因眾多，故應排除膽道并發癥、排斥反應等原因，一旦明確為CNI相關的肝損害，應及時停用或減量。本組4例受者出現肝功能不全，其免疫抑制方案2例為環孢素軟膠囊，2例為他克莫司膠囊，排除排斥反應、膽道并發癥等導致轉氨酶及膽紅素升高的因素，考慮為CNI所致肝損害，隨即換用以嗎替麥考酚酯膠囊為主的免疫抑制方案，其中3例(75%)ALT、AST、TB、DB 在 2個月內恢復正常，肝功能明顯改善;另1例上述指標無明顯改善，但未進一步加重。

肝移植后長期應用環孢素軟膠囊后高血壓的發生率約40% ～90%[13]，環孢素軟膠囊誘發高血壓的具體機制尚不清楚，可能是環孢素軟膠囊引起全身血管內皮損傷導致阻力血管收縮有關，或者血漿腎素活性增高使腎素-血管緊張素-醛固酮系統紊亂而引起[14]。本組1例應用環孢素軟膠囊后出現高血壓的受者，在減少環孢素軟膠囊用量及加用降壓藥物后仍不能有效控制血壓，轉換為嗎替麥考酚酯膠囊后效果良好，監測血壓在正常范圍。

隨著肝臟移植外科技術的日益成熟、免疫抑制方案臨床應用經驗的不斷積累，肝臟移植的免疫抑制方案有了新的發展趨勢，如皮質激素的撤除、加強腎臟的保護、CNI的撤除、個體化用藥等。目前嗎替麥考酚酯膠囊被倡導作為一種制劑，為經歷嚴重腎臟損害毒副作用的患者CNI減量或停藥提供機會[4，7，12]。CNI減量或撤除的不利因素主要是增加排斥反應發生的風險，發生率約為6% ～29%[6～12]。但多項研究表明[4，6～11]，絕大多數排斥反應可通過激素沖擊療法、恢復或增加CNI劑量而得到有效治療。本組9例受者術后應用低劑量CNI+嗎替麥考酚酯膠囊維持治療，長期隨訪無嚴重并發癥，肝腎功能正常，為逐漸實現CNI的撤除避免其肝腎毒性等副作用，我們嘗試逐漸減量甚至最終停用CNI，其中8例(88.9%)肝腎功能良好，未出現排斥反應。另1例(4.5%)減量后6個月出現排斥反應，在加大他克莫司膠囊劑量后治愈。

嗎替麥考酚酯膠囊常見的副作用主要是消化道癥狀如惡心、嘔吐、腹瀉以及骨髓造血系統的癥狀如貧血、白細胞及血小板減少、有些類型的感染發生率增加等，減量或停藥后可消失[1]。本組僅 1例(4.5%)換藥后8個月出現白細胞減少，減少嗎替麥考酚酯膠囊用量后白細胞恢復正常。余病例無惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀，無嚴重感染等并發癥發生。

嗎替麥考酚酯膠囊耐受性好，毒副作用少，使用方便，與傳統免疫抑制劑相比，嗎替麥考酚酯膠囊的優勢在于沒有肝腎毒性，亦無致高血壓、糖尿病、胰腺炎及骨質疏松的副作用，感染的機會也較少，同時不增加誘發腫瘤的機會[15]。我們認為，嗎替麥考酚酯膠囊作為一種高效、低毒的免疫抑制劑，當肝移植術后應用CNI類藥物發生肝腎功能不全、高血壓等副作用時，轉換為以嗎替麥考酚酯膠囊為主的免疫抑制方案能有效控制排斥反應，改善毒副作用，且可為CNI的減量或停藥提供機會。由于本組樣本量較小，隨訪時間尚短，對以嗎替麥考酚酯膠囊為主的免疫抑制方案的遠期效果尚需長期隨訪和進一步的深入研究。

[1]Lipsky JJ.Mycophenolate mofetil[J].Lancet，1996，348(9038):1357-1359.

[2]Allison AC，Eugui EM.Mycophenolatemofetil and itsmechanisms of action[J].Immunopharmacology，2000，47(2-3):85-118.

[3] Gonwa TA，Mai ML，Melton LB，etal.End-stage renal disease(ESRD)after orthotopic liver transplantation(OLTX)using calcineurin-based immunotherapy:risk of development and treatment[J].Transplantation，2001，72(12):1934-1939.

[4]Moreno Planas JM，Cuervas-Mons Martinez V，Rubio Gonzalez E，etal.Mycophenolatemofetil can be used asmonotherapy late after liver transplantation[J].Am JTransplant，2004，4(10):1650-1655.

[5]Pfitzmann R，Klupp J，Langrehr JM，etal.Mycophenolatemofetil for immunosuppression after liver transplantation:a follow-up study of 191 patients[J].Transplantation，2003，76(1):130-136.

[6]Schlitt HJ，Barkmann A，Boker KH，etal.Replacement of calcineurin inhibitors withmycophenolatemofetil in liver-transplant patientswith renal dysfunction:a randomised controlled study[J].Lancet，2001，357(9256):587-591.

[7]Koch RO，Graziadei IW，Schulz F，etal.Long-term efficacy and safety of mycophenolate mofetil in liver transplant recipients with calcineurin inhibitor-induced renal dysfunction[J].Transpl Int，2004，17(9):518-524.

[8] Reich DJ，Clavien PA，Hodge EE.Mycophenolate mofetil for renal dysfunction in liver transplant recipients on cyclosporine or tacrolimus:randomized，prospective，multicenter pilot study results[J].Transplantation，2005，80(1):18-25.

[9]Herrero JI，Quiroga J，Sangro B，etal.Conversion from calcineurin inhibitors to mycophenolate mofetil in liver transplant recipients with diabetesmellitus[J].Transplant Proc，2003，35(5):1877-1879.

[10]Raimondo ML，Dagher L，Papatheodoridis GV，etal.Long-term mycophenolatemofetilmonotherapy in combination with calcineurin inhibitors for chronic renal dysfunction after liver transplantation[J].Transplantation，2003，75(2):186-190.

[11]Cantarovich M，Tzimas GN，Barkun J，etal.Efficacy ofmycophenolatemofetil combined with very low-dose cyclosporinemicroemulsion in long-term liver-transplant patients with renal dysfunction[J].Transplantation，2003，76(1):98-102.

[12]Stewart SF，Hudson M，Talbot D，etal.Mycophenolatemofetilmonotherapy in liver transplantation[J].Lancet，2001，357(9256):609-610.

[13]Dec GW，Kondo N，Farrell ML，etal.Cardiovascular complications following liver transplantation[J].Clin Transplant，1995，9(6):463-471.

[14]Martinez-Rey C，Otero-Anton E，Tome S，etal.Circadian variability of blood pressure in liver transplant recipientswithout antihypertensive therapy[J].Transplant Proc，2005，37(3):1515-1516.

[15]Lake JR，David KM，Steffen BJ，etal.Addition of MMF to dual immunosuppression does not increase the risk ofmalignant short-term death after liver transplantation[J].Am JTransplant，2005，5(12):2961-2967.