肝移植治療肝門膽管癌進展

潘 龍，杜成友

(重慶醫科大學附屬第一醫院肝膽外科，重慶400016)

肝門膽管癌發生于肝門部膽管，常造成梗阻性黃疸及肝功能不全，更因其毗鄰肝動脈、門靜脈及肝實質，導致血管侵犯，且易于發生淋巴結轉移，而成為外科手術學的難點問題。怎樣徹底完整移除局部腫瘤組織及清掃轉移淋巴結是目前肝門膽管癌外科手術的關鍵問題。理論上講，病肝切除后行原位肝移植能充分切除肝內病灶和肝外局部腫塊，增加了R0切除的概率，但長期以來因腫瘤轉移難以根治性移除及移植后腫瘤易于復發等因素，肝門膽管癌被排除于肝移植適應癥之列。過去10年，經過對肝門膽管癌的深入研究及總結，通過術前處理及合理選擇手術切除范圍，原位肝移植治療肝門膽管癌取得了重大的進展。更多的學者傾向于認為肝移植現是肝門膽管癌患者的可用備選方案。

1 受體納入標準

經多年臨床實踐與探討，肝癌肝移植治療已經具有了數個為大家公認的標準，如米蘭標準、USCF標準、杭州標準等，然而肝門膽管癌缺乏有效標準。肝移植治療優勢在于處理病灶，方便肝門淋巴結清掃，同時可避免因肝葉切除而存在肝功能不全的風險。在目前以根治切除為首選的時代，肝移植常作為因各種原因造成肝內病灶無法切除或無法完全切除，且無局部淋巴結轉移者的治療方案。Pichlmayer等[1]認為肝移植適應證為肝內存在以下三種情況：①肝內癌腫已不能切除，擴展至雙側肝葉深部的膽管或侵入肝的主要血管主干;②切除手術后，鏡下或肉眼可見殘留腫瘤;③癌腫切除后，出現肝內局灶性復發。滿足上述條件的同時患者必須無肝外癌腫存在，無淋巴轉移，無臨近器官、組織浸潤，年齡不宜超過60歲。此外Mayo標準[2]可能使肝門膽管癌肝移植取得的效果更佳，所有進入標準者將進行術前新輔助放化療，并采用腹腔鏡探測確定有無腹腔內轉移灶。滿足該標準者移植后5年生存率可達82%，而傳統手術切除生存率僅為21%。然而，這項標準限制極為嚴格(見表1)。

表1 Mayo受體納入標準

對于可行根治切除者，肝移植是否適合作為手術治療的方式目前研究甚少。隨著手術技術的提高及圍手術期監護治療的進步，傳統根治手術病灶切除范圍有逐漸擴大的趨勢，R0切除率明顯提高，而圍手術期死亡率明顯降低。聯合肝葉切除、肝門部受累血管切除重建及擴大淋巴結清掃達到R0切除者其5年生存率亦可達39% ～72%[3，4]。肝移植是否能夠顯著改善這類患者的預后，現有資料不足。由此可見，目前肝移植主要適用于因肝臟受累而肝內病灶無法根治切除者，它是肝門膽管癌的補充治療方案。隨著研究的深入，新輔助放化療、全肝切除聯合肝移植方案實用范圍仍然具有進一步擴大的可能。

2 移植前新輔助化療

據多個移植中心的資料顯示，膽管癌單純肝移植患者5年生存率約為30%，腫瘤復發率高達51%，大多數復發患者于移植后2年內腫瘤復發[5，6]。而Mayo中心采用放療聯合化療的非手術療法，肝門膽管癌患者5年生存率卻達22%[7]。由此Mayo中心于1993年提出了肝移植術前新輔助放化療。該方案采用術前體外放療、膽管腔內短程放療與藥物化療(5-Fu、卡培他濱)相結合，經過多年臨床實踐，取得了滿意的臨床療效。2004年報道該方案取得了28例患者5年生存率82%的效果。Hong等[8]報道，肝移植聯合新輔助治療亦優于根治性切除聯合輔助治療，前者具有更長的無瘤生存期及長期生存率。美中不足的是新輔助化療亦增加了更多的移植后血管并發癥(主要為血管狹窄或栓塞)，這主要與體外放療及接觸放療相關。接受新輔助化療者門靜脈并發癥及活體肝移植受體晚期肝動脈并發癥較未接受放化療者發病率顯著升高。目前對于這類并發癥的處理主要采用血管成形、球囊擴張取栓等方式，僅有極少數患者需要再次肝移植。怎樣減少新輔助化療方案的血管并發癥，目前尚未出現一種理想的改良方案。

3 肝外病灶手術切除的認識

3.1 肝外腫瘤病灶切除 很明顯，病肝切除術后原位肝移植能夠完整移除肝內病灶，但對肝外病灶及轉移淋巴結無效。合理選擇肝外病灶切除及淋巴結清掃范圍是提高R0切除，減少術后腫瘤復發的關鍵。門脈及肝動脈受累是造成肝門膽管癌難以外科切除的重要因素之一。門脈切除后重建是目前肝門膽管癌手術治療的發展趨勢。來自名古屋的研究顯示[9]，顯微鏡可見的門靜脈浸潤切除后與無門靜脈浸潤者生存時間無顯著差異，肉眼可見浸潤者切除后能比不切除者延長生存時間，而擴大切除手術是非常安全的。肝移植能更加方便門靜脈切除及重建，對腫瘤根治具有重要意義，肝移植中因行門靜脈切除可能使部分患者生存時間延長。對于膽總管受累者，為了防止膽總管局部腫瘤復發，全肝切除、胰十二指腸切除聯合原位肝移植的方法被提出，取得了滿意的效果。但是這種手術因創傷過大，較多的術后并發癥而得到部分學者的反對，但隨著目前手術技術及圍手術期監護治療能力的提高，該術式得到了越來越多學者的認可。

3.2 肝外淋巴節清掃 淋巴轉移是肝門膽管癌最重要的轉移途徑，與預后息息相關。肝門膽管細胞癌淋巴結可分為三組[10](見表2)，膽管旁淋巴結是最易受累淋巴結，其次是十二指腸旁淋巴結及胰頭周圍淋巴結，腹腔淋巴結和腸系膜上淋巴結則很少受累，但是腹腔淋巴結和腸系膜上淋巴結受累者合并腹主動脈旁淋巴結受累率高達17.3%。值得注意的是，各組區域淋巴結受累并非是逐次發生的，肝十二指腸韌帶內淋巴結可直接轉移至腹主動脈旁淋巴結。另外，臨床觀察發現肝門膽管癌局部復發多于遠處轉移。由此可見，徹底清除膽管旁淋巴結、十二指腸旁淋巴結及胰頭周圍淋巴結對提高預后具有重要意義，應作為肝門膽管癌淋巴結清掃的基本要求。但臨床上十二指腸旁淋巴結及胰頭周圍淋巴結徹底清除較困難，為了達到徹底清掃這兩組淋巴結的目的，全肝切除、胰十二指腸切除聯合原位肝移植術式可被再次應用，并發現此方法能夠使無遠處轉移肝門膽管癌患者獲得更為滿意的長期預后及無瘤生存時間。是否行擴大淋巴結清掃，目前具有爭議。但目前更多的學者認為，對于淋巴結陰性者，擴大清掃對患者生存期無影響;而對于肝十二指腸韌帶內淋巴結陽性患者，擴大淋巴結清掃是有價值的[11]。對于目前采用Mayo標準行肝移植患者，雖術前采用內鏡超聲引導對可疑細胞針吸活檢，但仍然不可能完全除外鏡下轉移的可能性，因此至少應行區域淋巴結清掃。

表2 日本膽道外科學會肝門膽管癌淋巴結轉移部位分組

3.3 膽管細胞神經侵潤的處理 與肝細胞肝癌所不同的是，膽管癌發生血行轉移相對較少，而具有直接浸潤周圍神經(perineural invasiveness，PNI)和經神經轉移的特征，腫瘤細胞包繞膽管周圍神經纖維，并進入神經束膜內沿其擴展的局部浸潤轉移。肝門膽管癌發生神經侵潤率高達90%以上，神經侵潤也是肝門膽管癌的預后因素之一[12～14]。在肝十二指腸韌帶內神經纖維主要圍繞肝動脈分布，門靜脈與膽管周圍神經分布稀少。肝動脈外膜有豐富的神經末梢包繞，在肝動脈的外側、內側(與膽管之間的間隙內)及門靜脈下有恒定的粗大神經分布[14]。因此，肝門部膽管癌行根治性切除術時，對肝十二指腸韌帶及一、二級膽管所在的Glisson鞘“骨骼化”，應緊貼血管外膜仔細剝除其周圍神經纖維組織。但是目前缺乏對神經轉移的系統研究，怎樣判斷神經轉移所到達部位及合理清除范圍目前仍缺少研究。

4 總結

目前肝門膽管癌不在被認作肝移植禁忌證。對于經過篩選的患者，肝移植治療是其首選治療方案。但目前肝門膽管癌適合于肝移植者是非常有限的，在肝源緊缺的情況下，是否能夠合理擴大受體納入標準尚需要更多探討。肝移植亦存在許多相關問題，如新輔助化療方法的改良，怎樣完整切除肝外病灶，達到R0切除，仍需要深入研究。

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