腎移植術(shù)后肺結(jié)核及肺外結(jié)核的診治

方佳麗，陳 正，馬俊杰，李光輝，張 磊，徐 璐，艾 威，李德勝，謝斯盛，朱景輝，潘光輝

(廣州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院器官移植科，廣東廣州510260)

腎移植是終末期腎病的首選治療方式，但腎移植患者術(shù)后免疫力低下，容易引起各種感染，結(jié)核菌感染也是其中之一。我國(guó)屬于結(jié)核病疫情高發(fā)地區(qū)，是世界上結(jié)核病負(fù)擔(dān)最重的22個(gè)國(guó)家之一，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。而腎移植術(shù)后患者則更容易罹患結(jié)核菌感染。我科2000年2月至2011年7月共收治肺內(nèi)及肺外結(jié)核患者共18例，分析其臨床資料，總結(jié)臨床特點(diǎn)，探討腎移植術(shù)后肺內(nèi)和肺外結(jié)核的診斷和治療方法及其預(yù)后。

1 資料和方法

1.1 一般資料 我院2000年2月至2011年7月共收治結(jié)核患者18例，其中男10例，女8例，年齡21～68歲，發(fā)病時(shí)間為術(shù)后1～84月，中位時(shí)間34月。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎15例，腎結(jié)石1例，多囊腎2例，全部患者為首次腎移植。術(shù)后免疫抑制方案為環(huán)孢素/他克莫司，嗎替麥考酚酯片及腎上腺皮質(zhì)激素。18例患者中，新發(fā)結(jié)核12例，陳舊性結(jié)核復(fù)發(fā)6例。

1.2 診斷要點(diǎn)及依據(jù) ①臨床癥狀、影像學(xué)特點(diǎn)支持結(jié)核感染;②結(jié)核菌素試驗(yàn)(PPD試驗(yàn))陽(yáng)性;③痰結(jié)核桿菌聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)或噬菌體法陽(yáng)性;④排除結(jié)核以外的其他感染;⑤抗結(jié)核治療有效。具備5項(xiàng)中的3項(xiàng)可以確診。

1.3 治療方法 ①每2～4周復(fù)查肝功能、腎功能、尿常規(guī)、尿酸、血脂水平及環(huán)孢素/他克莫司濃度。②每1～12周復(fù)查胸片或CT評(píng)估肺結(jié)核轉(zhuǎn)歸情況。③免疫抑制劑調(diào)整：綜合環(huán)孢素/他克莫司用藥劑量及濃度進(jìn)行用藥調(diào)整，環(huán)孢素劑量達(dá)到6 mg/(kg·d)，他克莫司劑量達(dá)到0.11 mg/(kg·d)則不繼續(xù)加用該藥物劑量;適當(dāng)減少激素用量。④抗癆方案：利福平+異煙肼+乙胺丁醇+左氧氟沙星或利福噴丁+異煙肼+乙胺丁醇+左氧氟沙星。其中，利福平 0.45 g/d，利福噴丁0.3 g，2次/周，異煙肼0.3 g/d，乙胺丁醇 0.75 g/d，左氧氟沙星 0.2，2次/天。用藥時(shí)間選擇：下午服用，與免疫抑制劑時(shí)間相隔4～5小時(shí)。⑤停藥標(biāo)準(zhǔn)：用藥9～12個(gè)月。肺結(jié)核復(fù)查胸部CT提示病灶消失或纖維化;肺外結(jié)核則以局部癥狀及體液培養(yǎng)陰性作為標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 感染類型及發(fā)病率 本組患者18例，同期腎移植手術(shù)患者 1182例，發(fā)病率為 1.52%(18/1182)。新發(fā)結(jié)核為12例，66.7%(12/18)，結(jié)核復(fù)發(fā)6例，33.3%(6/18)。肺結(jié)核8例，結(jié)核性胸膜炎1例;肺結(jié)核并腰椎結(jié)核2例，多囊腎結(jié)核并肺結(jié)核1例;肺外結(jié)核6例，其中移植腎周結(jié)核1例，移植腎結(jié)核1例，膈下膿腫(結(jié)核性)1例，睪丸結(jié)核1例，腎結(jié)核并膀胱結(jié)核1例，多囊腎并移植腎周結(jié)核1例。

2.2 首發(fā)癥狀 ①發(fā)熱(16/18)，其中14例達(dá)38℃以上，2例37～38℃;②肺部癥狀：干咳、胸痛、呼吸困難;③肺外癥狀：腹痛、腰痛、睪丸腫物、移植腎周包塊各1例，尿頻、尿痛1例，切口不愈合2例。

2.3 病原體檢出情況 肺結(jié)核：組織活檢發(fā)現(xiàn)肉芽腫性炎癥及組織抗酸染色陽(yáng)性1例(1/9)，痰培養(yǎng)結(jié)核桿菌陽(yáng)性/涂片檢出抗酸桿菌1例(1/9)。肺外結(jié)核：體液培養(yǎng)結(jié)核桿菌陽(yáng)性(4/6)，組織活檢發(fā)現(xiàn)肉芽腫性炎癥及抗酸染色陽(yáng)性(2/6);肺結(jié)核合并多囊腎結(jié)核1例，在肺組織活檢中發(fā)現(xiàn)肉芽腫性炎癥及抗酸染色陽(yáng)性，同時(shí)尿培養(yǎng)結(jié)核桿菌陽(yáng)性;肺結(jié)核合并腰椎結(jié)核2例，未檢出病原體。PPD抗體陽(yáng)性及PPD皮試陽(yáng)性1例，其余17例陰性。

2.4 影像學(xué)情況 肺結(jié)核：胸片表現(xiàn)為粟粒性肺結(jié)核1例(圖1)，也可表現(xiàn)為上肺陳舊性結(jié)核灶伴雙下肺點(diǎn)片狀陰影(圖2);胸部CT提示高密度影伴周圍點(diǎn)狀滲出灶8例(其中1例合并多囊腎結(jié)核)(圖3，圖4)，胸部CT提示雙肺多發(fā)大小不等結(jié)節(jié)影1例(圖5)，胸部CT胸水伴肺炎1例(圖6)。腰椎椎體骨質(zhì)破壞改變1例(圖7)，腰椎冷膿腫伴盆腔多發(fā)膿腫1例(圖8);B超提示睪丸腫物1例(圖9)。

2.5 CNI藥物劑量、濃度及腎功能變化情況 見表1。

圖1 粟粒性肺結(jié)核

圖2 右上肺陳舊性結(jié)核灶伴雙下肺點(diǎn)片狀陰影

圖3 高密度影伴周圍點(diǎn)狀滲出灶

圖4 高密度影伴周圍點(diǎn)狀滲出灶

圖5 雙肺多發(fā)大小不等結(jié)節(jié)影不伴空洞

圖6 左側(cè)胸水伴肺炎

圖7 腰椎椎體骨質(zhì)破壞

圖8 盆腔多發(fā)膿腫

圖9 B超提示睪丸混合性包快

表1 CNI藥物劑量、濃度及腎功能變化情況

2.6 不良反應(yīng) 惡心、納差3例，給予促胃腸動(dòng)力藥及護(hù)胃藥物后好轉(zhuǎn)，可以耐受抗癆治療;肝功能損害3例，給予口服護(hù)肝藥物治療后好轉(zhuǎn);視力下降1例，服藥后8月停藥，視力未能恢復(fù)。

2.7 治療及轉(zhuǎn)歸 抗癆治療：12例經(jīng)足療程治療后治愈，4例在抗癆治療中，定期復(fù)查。1例移植腎周結(jié)核治療前血肌酐已達(dá)307μmol/L，抗結(jié)核治療期間移植腎失功;1例移植腎結(jié)核治療時(shí)血肌酐達(dá)280μmol/L，治療半年后血肌酐升高明顯，行移植腎切除術(shù)，停用免疫抑制劑，繼續(xù)使用抗癆藥。手術(shù)治療：1例腹腔結(jié)核患者行腹腔膿腫清除及引流術(shù);1例肺結(jié)核并多囊腎結(jié)核，先行肺楔形切除術(shù)，3月后再行多囊腎切除術(shù);1例原腎結(jié)核伴攣縮膀胱患者行原腎切除術(shù)并回腸代膀胱手術(shù);1例睪丸腫物患者行睪丸切除術(shù)。

3 討論

3.1 腎移植患者結(jié)核感染的易感性 我國(guó)屬于結(jié)核病疫情高發(fā)地區(qū)，是世界上結(jié)核病負(fù)擔(dān)最重的22個(gè)國(guó)家之一，近年來，結(jié)核菌感染的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。腎移植術(shù)后患者罹患結(jié)核菌感染發(fā)病率也有所增加。

腎移植患者由于長(zhǎng)期使用免疫抑制劑，圍手術(shù)期各種創(chuàng)傷性操作和導(dǎo)管留置、使用廣譜抗生素等原因，術(shù)后感染的發(fā)病率較普通手術(shù)患者明顯升高，可達(dá)13% ～70%[2，3]，腎移植患者罹患結(jié)核菌感染的概率較正常人高20～70倍[4]，有報(bào)道指發(fā)病率可達(dá)2.8%[5]。本組病例發(fā)病率為1.52%，低于報(bào)道的發(fā)病率，但明顯高于正常人群[6]。腎移植術(shù)后患者由于細(xì)胞及體液免疫功能下降明顯，細(xì)胞吞噬功能缺陷，白細(xì)胞趨化性降低，細(xì)胞免疫選擇性缺陷，特別是T細(xì)胞免疫功能受損。低下的免疫狀態(tài)，致外源性感染的可能性增加，導(dǎo)致新發(fā)結(jié)核感染;同時(shí)為潛伏性結(jié)核桿菌(休眠菌)提供重新繁殖的機(jī)會(huì)，導(dǎo)致結(jié)核的復(fù)發(fā)和播散[7]。結(jié)核菌感染可以累及多個(gè)器官，以肺部感染最為常見，且結(jié)核菌感染影響腎移植受者的長(zhǎng)期存活，患者的死亡率遠(yuǎn)高于其他術(shù)后并發(fā)癥[8]。

3.2 腎移植患者結(jié)核病臨床特點(diǎn)及診斷要點(diǎn) 腎移植術(shù)后罹患結(jié)核的器官類型多樣，臨床癥狀不典型。肺結(jié)核患者肺部癥狀缺乏特異性，肺外結(jié)核患者局部癥狀不典型，而以全身中毒癥狀出現(xiàn)較早或較為突出[9]。本組患者首發(fā)癥狀以發(fā)熱為主(16/18)，其中14例達(dá)38℃以上，2例37～38℃;伴以輕微的肺部癥狀如干咳、胸痛等，與報(bào)道一致。

影像學(xué)診斷在腎移植術(shù)后肺結(jié)核的確診中具有重要地位，CT在檢出胸片漏診病變、鑒別診斷及對(duì)了解肺結(jié)核的病理改變和判斷病變活動(dòng)性上有重要的臨床價(jià)值[10]。國(guó)外研究資料表示，80%結(jié)核活動(dòng)性病變、89%非結(jié)核活動(dòng)性病變可以用CT正確區(qū)分[11]。國(guó)內(nèi)也有相關(guān)報(bào)道[12]，免疫低下和糖尿病患者結(jié)核病CT表現(xiàn)以中重度浸潤(rùn)性實(shí)變?cè)顬橹鳎植加诙鄠€(gè)葉段，也可以發(fā)生在非肺結(jié)核好發(fā)部位，空洞征和支氣管播散征更為多見。本組患者同時(shí)行CT和胸部X射線片檢查，我們發(fā)現(xiàn)CT較胸片更具有優(yōu)勢(shì)，能夠準(zhǔn)確定位及了解病灶形態(tài)，便于進(jìn)行鑒別診斷，與報(bào)道一致。在本組病例中1例為典型的粟粒性肺結(jié)核表現(xiàn)，6例CT提示肺部高密度影伴有散在病灶，1例表現(xiàn)為大量胸水。但是腎移植術(shù)后肺結(jié)核的影像學(xué)表現(xiàn)多樣且缺乏特征性，仍需與其他病原菌感染相鑒別，如真菌感染。大量的肺結(jié)核誤診報(bào)道也表明肺結(jié)核誤診具相當(dāng)普遍性[13，14]。本組患者中，有1例患者表現(xiàn)為右中肺孤立結(jié)節(jié)影，給予抗真菌治療2個(gè)月，結(jié)節(jié)影未見明顯改善，后行胸腔鏡切除，病理標(biāo)本提示為干酪樣壞死，提示為結(jié)核菌感染，得以確診。

腎移植術(shù)后肺結(jié)核患者的病原體檢出率偏低[15]，本組肺結(jié)核患者病原體檢出情況與報(bào)道結(jié)果相似，病原體檢出率為22.2%(2/9)，其中，組織活檢發(fā)現(xiàn)肉芽腫性炎癥及組織抗酸染色陽(yáng)性1例(1/9)，痰培養(yǎng)結(jié)核桿菌陽(yáng)性/涂片檢出抗酸桿菌1例(1/9)。

腎移植術(shù)后患者長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，導(dǎo)致結(jié)核桿菌純蛋白衍化物試驗(yàn)(PPD試驗(yàn))陽(yáng)性率明顯下降、假陰性增加。正常人群中可疑結(jié)核感染患者的PPD試驗(yàn)陽(yáng)性率為28.8%[16]，結(jié)核菌感染患者陽(yáng)性率為61.5%[17]。本組患者陽(yáng)性率僅為5.6%(1/18)。因而，PPD陰性并不能作為排除結(jié)核病的標(biāo)準(zhǔn)。

肺外結(jié)核部位多樣，其好發(fā)發(fā)生部位依次為淋巴結(jié)、關(guān)節(jié)、腦膜、胸壁、腎及附睪等[18]。本組病例中6例為泌尿系結(jié)核(其中1例為合并肺結(jié)核)，2例為腰椎結(jié)核，1例為腹腔內(nèi)結(jié)核感染，局部膿腫形成，與報(bào)道的結(jié)核好發(fā)部位基本一致。本組患者中的肺外結(jié)核感染，除2例腰椎結(jié)核通過影像學(xué)診斷外，其余患者均進(jìn)行病原學(xué)檢查并有陽(yáng)性結(jié)果：體液培養(yǎng)結(jié)核桿菌陽(yáng)性(4/6)，組織活檢發(fā)現(xiàn)肉芽腫性炎癥及抗酸染色陽(yáng)性(2/6);肺結(jié)核合并多囊腎結(jié)核1例，在肺組織活檢中發(fā)現(xiàn)肉芽腫性炎癥及抗酸染色陽(yáng)性，同時(shí)尿培養(yǎng)結(jié)核桿菌陽(yáng)性。我們認(rèn)為，肺外結(jié)核與肺結(jié)核診斷策略不同，病原學(xué)陽(yáng)性是確診肺外結(jié)核的至要條件。

3.3 腎移植術(shù)后結(jié)核的治療 ①免疫抑制劑的調(diào)整：腎移植患者出現(xiàn)結(jié)核感染時(shí)可提示患者處于免疫過抑制狀態(tài)，有文獻(xiàn)提出在腎移植患者感染結(jié)核菌時(shí)應(yīng)減用免疫抑制劑[19]。另有文獻(xiàn)認(rèn)為應(yīng)增加CNI類藥物2－3倍劑量，保證理想的濃度[20]。但由于規(guī)范抗結(jié)核治療時(shí)使用的抗結(jié)核藥物，特別是利福平，可加速經(jīng)細(xì)胞色素P-450酶代謝的CNI類藥物(環(huán)孢素及他克莫司)的代謝，從而明顯降低此類藥物的濃度，可能誘發(fā)移植腎急性排斥反應(yīng)[21，22]。針對(duì)腎移植術(shù)后結(jié)核感染的患者，我們的治療經(jīng)驗(yàn)是：在適當(dāng)減少激素用量的同時(shí)增加CNI藥物的用量，依據(jù)血藥濃度和藥物總劑量來綜合調(diào)整CNI類藥物劑量，血藥濃度作為藥物調(diào)整的參考，但而不單純依據(jù)濃度進(jìn)行劑量更改;環(huán)孢素劑量達(dá)到6mg/(kg·d)，他克莫司劑量達(dá)到0.11mg/(kg·d)則不繼續(xù)加用該藥物劑量。若希企達(dá)到CNI治療窗濃度而大幅增加其用量，則可因抗癆藥物和CNI類藥物的肝腎毒性導(dǎo)致明顯的肝腎功能損害。在本組患者的治療中，我們發(fā)現(xiàn)在使用抗癆藥后CNI藥物濃度明顯下降，增加CNI類藥物用量后，部分患者的血肌酐仍會(huì)有所上升，但在停用抗癆藥后血肌酐可恢復(fù)至基本穩(wěn)定水平。另外，本組患者在CNI類藥物濃度未達(dá)治療窗濃度的情況下無1例發(fā)生急性排斥反應(yīng)，也說明了我們針對(duì)CNI類藥物的加量方法的安全性。②抗癆藥的使用：本組病例中抗結(jié)核治療遵循聯(lián)合、早期、規(guī)范、足量、足療程的治療原則。首選一線藥物：異煙肼、利福平、乙胺丁醇及左氧氟沙星。僅1例患者使用鏈霉素，后因移植腎失功恢復(fù)透析。藥物用量：利福平0.45 g/d，異煙肼0.3 g/d，乙胺丁醇 0.75 g/d，左氧氟沙星 0.2，2次/天。用藥時(shí)間：與免疫抑制劑時(shí)間相隔4～5小時(shí)，下午服用。用藥依據(jù)是：在服用免疫抑制劑4～5小時(shí)候服用抗癆藥避開了CNI類藥物的吸收高峰，可以最大程度減少抗癆藥對(duì)CNI藥物濃度的影響。

腎移植術(shù)后肺內(nèi)、肺外結(jié)核發(fā)生率有升高趨勢(shì)，感染缺乏特異性。肺結(jié)核的診斷需結(jié)合影像學(xué)特點(diǎn)及病原學(xué)資料，必要時(shí)可行診斷性治療;肺外結(jié)核的診斷應(yīng)注重病原體的檢出。對(duì)腎移植術(shù)后肺內(nèi)、肺外結(jié)核治療需堅(jiān)持聯(lián)合、足量、足療程抗結(jié)核治療原則，選擇適宜的服藥時(shí)間尤為重要，同時(shí)適當(dāng)調(diào)整免疫抑制劑的用量，則可獲得理想的療效。

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