齊拉西酮和喹硫平治療癡呆患者精神行為癥狀的療效觀察

謝多英

隨著對老年性癡呆(senile dementia，SD)研究的逐步深入，其非認知功能癥狀已越來越引起研究者的興趣。非認知癥狀包括抑郁、精神病性癥狀、行為紊亂、晝夜節律紊亂等，國際老年精神病協會稱之為癡呆的精神行為癥狀(behavioral and psychologicalsymptoms of dementia，BPSD)[1]。目前抗精神病藥是治療癡呆的行為和精神癥狀(BPSD)的主要手段之一。本研究通過齊拉西酮與喹硫平的雙盲對照隨機試驗，來評估喹硫平和齊拉西酮治療癡呆精神行為癥狀的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組127例門診患者，齊拉西酮組67例，喹硫平組60例。納入標準：①符合CCMD-3阿爾茨海默氏病診斷標準及血管性癡呆的診斷標準，并隨機入組。②癡呆病理行為評定量表(BEHAVE-AD)[2]總分≥8分。③入選前2周內未使用過任何抗精神病藥物。④入組前血常規、肝腎功能、空腹血糖及血脂水平均在正常范圍，心電圖正常。⑤取得患者家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 和患者規律接觸的助手或者患者的照料者被要求參與到此研究的評估中。

1.2.2 喹硫平(商品名思瑞康)組起始劑量25 mg/d，根據病情和不良反應逐漸加量，劑量范圍50～400 mg/d，平均(142.50±82.30)mg/d。

1.2.3 齊拉西酮組使用江蘇恩華藥業股份有限公司生產的鹽酸齊拉西酮膠囊(每粒20 mg)口服，開始劑量20～40 mg/d，根據病情加至 40～100 mg/d，最大劑量160 mg/d，平均(78.4±30.5)mg/d。

1.2.4 劑量根據需要調整。患者跟蹤至36周。療程均為12周，從開始治療到因為無論何種原因而中斷治療前持續用藥治療達12周。

1.2.5 治療期間不合并其他抗精神病藥、抗抑郁藥、心境穩定劑及抗驚厥藥物。若出現不良反應，可酌情使用苯二氮類藥物、鹽酸苯海索或普萘洛爾等對癥處理。

1.3 結果評定

1.3.1 量表評定 采用AD行為病理評定量表(Behave-AD)[4]評定患者的精神行為癥狀的嚴重程度，以Cohen-Mansfield激惹性問卷(CMAI)[5]評定患者的激越行為的發生頻率，在治療前、治療后6周末及12周末各評定一次。

1.3.2 臨床療效評定 以Behave-AD減分率評定臨床療效：減分率＜30%為無效，≥30%為有效，≥60%為顯效。有效率=有效例數+顯效例數/總例數。

1.3.3 實驗室測定及輔助檢查評定 晨8：00AM空腹抽取肘靜脈全血4 ml，檢測空腹血糖(FBS)、血漿總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)以及心電圖檢查。分別于治療前、治療后6周末及12周末各檢測1次。

1.3.4 采用不良反應量表(TESS)評定不良反應。

1.3.5 觀察時相 將治療前、治療后6周末及12周末作為觀察時相，每時相評定一次，并做好記錄。治療前=1時相，治療后6周=2時相，治療12周末=3時相。

1.4 統計學方法 所有數據采用SPSS 16.0軟件包進行處理，實驗數據以s表示，組間的兩兩比較采用獨立樣本t檢驗(independent-samples T-test)。率的比較采用卡方檢驗。顯著性水準取α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義，P＜0.01為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 齊拉西酮組與喹硫平組治療前后Behave-AD與CMAI評分比較(見表1)，組間比較：兩組同一時相Behave-AD與CMAI評分經t檢驗比較，P＞0.05，差異無統計學意義;組內比較：兩組治療后Behave-AD與CMAI評分均下降，且以前六周下降明顯，經t檢驗比較P＜0.01，均有顯著性差異。

說明齊拉西酮和喹硫平治療癡呆精神行為癥狀均有效，且療效相當。

2.2 臨床療效評定 治療12周末兩組總有效率比較(見表2)：雖然采用卡方檢驗比較，P＞0.05，無顯著性差異，但是觀 察組總有效率較對照組高。

表1 兩組治療前后量表評分比較(±s)

表1 兩組治療前后量表評分比較(±s)

對照組(n=60)時相 觀察組(n=67)Behave-AD CMAI Behave-AD CMAI 1時相 16.25±7.32 50.29±13.74 15.25±7.22 46.71±11.122時相 8.12±5.57 29.98±12.33 6.91±7.45 29.05±13.063時相 7.56±5.68 31.43±13.42 6.83±6.24 28.86±14.63

表2 兩組患者臨床療效比較(例，%)

2.3 兩組治療前后空腹血糖及血脂水平比較(見表3) 觀察組與對照組在治療前FBS、TC及TG各項指標經t檢驗比較，P＞0.05，無顯著性差異。觀察組在2時相和3時相的FBS、TC及TG與1時相相比P＞0.05，差異無統計學意義。對照組2時相的TG和3時相的FBS及TG與1時相相比，P＜0.05，差異有統計學意義。3時相，對照組與觀察組的TG經t檢驗比較，P＜0.05，差異有統計學意義。

表3 兩組治療前后血糖(mmol/l)和血脂(mmol/l)的比較(±s)

表3 兩組治療前后血糖(mmol/l)和血脂(mmol/l)的比較(±s)

指標 觀察組(n=67)對照組(n=60)時相FBS 5.35±1.34 5.51±0.97 5.38±1.55 5.02±1.441時相 2時相 3時相 1時相 2時相 35.18±1.23 5.83±1.38 TC 4.33±0.92 4.32±0.81 4.41±0.86 4.30±0.79 4.35±0.70 4.58±0.83 TG 1.43±0.60 1.52±0.73 1.45±1.03 1.27±0.67 1.70±0.78 1.79±0.83

2.4 兩組心電圖異常情況比較(見表4) 觀察組服藥后有9例(13.3%)出現異常心電圖，對照組有10例(16.9%)，兩組經χ2檢驗比較，P＞0.05，差異無統計學意義。

表4 兩組心電圖異常情況比較(例，%)

2.5 兩組治療后采用TESS量表評定不良反應 治療組出現不良反應9例，其中便秘4例，頭暈3例，輕度錐體外系副反應2例;對照組出現藥物不良應10例，其中錐體外系副反應4例，便秘3例，頭暈2例，活動減退1例。兩組相比無顯著性差異。

3 討論

妄想、幻覺、攻擊及激越等精神與行為癥狀影響到超過一半的阿爾茨海默病患者，與癡呆有關聯。非典型抗精神病藥物如喹硫平、利培酮、喹硫平及齊拉西酮等被廣泛用于治療這些精神與行為癥狀[3]。目前較多研究已表明非典型抗精神病藥物在治療BPSD方面有較好的療效，但對于應用非典型抗精神病藥是否會增加腦血管意外和猝死的發生率，目前結果尚不一致[1，5，6]。作為應用于治療阿爾茨海默病精神行為癥狀使用頻率最高的抗精神病藥物，第二代(非典型的)抗精神病藥物已經被認為療效上至少與常規的抗精神病藥物如氟哌啶醇相當，而有較低的風險[4]。我們采用雙盲對照的研究方法評估了喹硫平和齊拉西酮治療癡呆患者精神行為癥狀的臨床療效及安全性。

齊拉西酮為二環類抗精神病藥物，是一種新型的多巴胺D2受體和5-HT2受體的平衡拮抗劑，對多巴胺D2、D3、5-HT、5-HT2A、5-HT2 c、5-HT1A、5-HT1 d、ɑ1-腎上腺素能受體具有較高的親和力，對組胺H1受體具有中等親和力，對 D2、5-HT2A、5-HT1 d受體具有拮抗作用，對5-HT1A受體有激動作用;能抑制突觸對5-HT和去甲腎上腺素的再攝取。喹硫平是一種非經典抗精神病藥物，對多種神經遞質受體有相互作用。在腦中，喹硫平對五羥色胺(5 hT2)受體具有高度親和力，且大于對腦中多巴胺D1和多巴胺D2受體的親和力。喹硫平對組織胺受體和腎上腺素能α1受體同樣有高親和力，對腎上腺素能α1受體親和力低，但對膽堿能毒受體或苯二氮卓受體基本沒有親和力。喹硫平對抗精神病藥物活性測定如條件回避反射呈陽性結果。

本研究結果顯示：齊拉西酮和喹硫平治療癡呆精神行為癥狀均有效，但是使用齊拉西酮的患者不良反應少，其耐受性好，對患者的血糖、血脂影響較喹硫平小。故新型抗精神病藥齊拉西酮是治療BPSD較為理想的藥物。

[1]曹秋云，江開達，高之旭.癡呆的精神行為癥狀的臨床特征、基礎及治療研究進展.中華精神科雜志，2003，36(3)：187-189.

[2]ReisbergB，BorensteinJ，Salob SP，et al.Behavioral symptoms inAlzheimer's disease：phenomenology and treatment.J ClinPsychiatry，1987，48(Suppl)：9-15.

[3]李冠軍，肖世富.阿爾茨海默病精神行為癥狀的藥物治療.內科理論與實踐，2009，4(4)：187-189.

[4]孫新宇，高之旭，馮鋒，等.氟哌啶醇與利培酮治療癡呆患者精神行為癥狀的隨機雙盲對照研究.中華精神科雜志，2004，37(3)：156-159.

[5]González-Concepción JJ，GeilK，RamosC，et al.Atypical anti-psychotics in the management of behavioral symptoms associatedwith dementia.BolAsocMed P R，2009，101(1)：51-53.

[6]Broadway J，Mintzer J.Themany faces ofpsychosis in the elder-ly.CurrOpin Psychiatry，2007，20(6)：551-558.