541例女性晚期非小細胞肺癌患者的預后因素分析

吳梅娜* 王玉艷* 安彤同 趙軍 楊鷺 段建春 王志杰 卓明磊 白樺 劉敘儀 王潔

20世紀初關于女性肺癌的報道還很少見，但流行病學研究發現1990年-2003年美國女性肺癌新發病例數增加了60%，而男性則保持穩定，肺癌已經成為女性惡性腫瘤的第一位死亡原因[1]。我國衛生部全國腫瘤防治研究辦公室提供的資料[2]也顯示2000年-2005年間中國女性肺癌新患者從12萬人增至17萬人，增長速度已超過男性。因此提高對女性肺癌的關注已經成為改善肺癌總體生存的重要因素。

目前研究已經發現，女性肺癌在流行病學、臨床病理特征、分子標志物、治療反應以及預后預測因素方面有別于男性肺癌，具有其相對獨特的表現。與男性肺癌相比，女性更易發生腺癌和小細胞肺癌，而少見鱗狀細胞癌。女性肺癌診斷年齡偏早，常無明確吸煙史，確診肺癌時的分期較早，且任何分期的患者生存期都較男性明顯延長。就各期肺癌總體而言，女性5年生存率為15.6%，男性為12.5%[3]。歐洲肺癌協作組織的多因素分析提示女性的相對死亡風險為0.7（P=0.003）[4]。O'Connell等[5]的研究也證明女性中位生存時間為12.4個月，男性為8.8個月（P=0.001)。以上均體現出女性肺癌具有明顯的生存優勢，也預示著性別分層分析對肺癌臨床研究具有舉足輕重的作用。在女性NSCLC、特別是晚期患者中，到底哪些因素是決定預后的關鍵？這個問題目前尚無定論。

本研究通過回顧性分析北京腫瘤醫院胸部腫瘤內科1995年9月-2007年12月收治的女性晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的臨床特征和隨訪資料，探討影響其生存的預后相關因素，以期為指導臨床治療決策、判斷預后提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 1995年9月-2007年12月北京腫瘤醫院胸部腫瘤內科（原呼吸腫瘤內科）收治的經組織或細胞學診斷的女性晚期NSCLC患者共541例，均接受過至少一次化療。收集患者的臨床資料，包括年齡、TNM分期、體力狀況、病理類型、吸煙狀況、臨床癥狀、轉移部位（腦、骨、肝）、接受治療情況（化療、靶向治療）及療效等，主要觀察指標為患者的中位生存時間和總生存（overall survival, OS），由統計室及本科室進行電話隨訪至2009年12月底，失訪率為7.2%（39例）。

1.2 統計分析 應用SPSS 11.0統計分析軟件，生存分析采用Kaplan-Meier法并進行Log-rank時序檢驗。通過COX模型進行生存的多因素分析。P＜0.05為有統計學差異。

2 結果

1995年9月-2007年12月收治的經組織或細胞學確診的女性晚期NSCLC患者1,683例，同期接受過至少一次化療者541例，占32.14%。截至末次隨訪時間，全組患者的1年、2年和5年生存率分別為58.8%（325/541）、23.7%（120/541）和3.2%（8/541），中位OS為15個月（95%CI: 13.87-16.13）。

2.1 治療前狀態與生存

2.1.1 年齡 全組平均年齡為59歲（20歲-86歲）。≥70歲的患者占15.1%（82/541），＜70歲的患者占84.9%（459/541），中位生存時間分別為17個月（95%CI:13.86-20.14）和15個月 （95%CI: 13.84-16.16），兩組之間差異無統計學意義（P=0.063）。具體見表1。

2.1.2 病理類型 腺癌占80.2%（434/541），鱗癌占12.4%（67/541），其它類型占7.4%（40/541），腺癌中位OS為15個月（95%CI: 13.8-16.2）長于鱗癌14個月（95%CI:10.2-17.8），但差異無統計學意義（P=0.89）。腺癌較其它病理類型中位OS為12個月（95%CI: 10.5-13.1）及1年、2年生存率具有明顯生存優勢（P=0.03）。具體見表1。

2.1.3 臨床分期 參照2009年國際肺癌研究學會推薦的TNM分期系統，IIIb期占11.3%（61/541），IVa期占12.0%（65/541），IVb期占76.7%（415/541）。IVa期和IVb期之間中位OS、1年生存率和2年生存率差異具有統計學意義（P＜0.01），具體見表1。IVa期患者中位OS較IIIb期延長（22個月 vs 17個月），但差異無統計學意義（P=0.516）。

2.1.4 治療前體力狀態評分 按照ECOG評分標準，0分-1分者占77.1%（417/541），ECOG 2分者占23.9%（124/541），前者中位生存時間、1年生存率和2年生存率均明顯優于后者（P＜0.01）。具體見表1。

2.1.5 體重變化 治療前體重無下降者占68.9%（373/541），體重下降者占31.1%（168/541）。兩組之間中位生存時間、1年生存率和2年生存率差異具有統計學意義（P=0.000,3）。具體見表1。

2.1.6 治療前癥狀 體檢發現（無癥狀）者占15.3%（83/541），以胸部癥狀為首發表現者占65.9%（357/541），以轉移癥狀就診者占17.8%（101/541）。三組中位生存時間分別為22個月（95%CI: 17.0-27.0）、15個月（95%CI: 13.74-16.26）和12個月（95%CI:10.43-13.57），1年生存率分別為70.44%、60.27%和44.58%，2年生存率分別為40.57%、22.01%和16.31%，無癥狀者與有癥狀者之間差異具有統計學意義（P＜0.01）。具體見表1。

2.1.7 吸煙 吸煙患者32例，占5.9%，與不吸煙患者相比，中位OS、1年生存率和2年生存率無統計學差異（P=0.22）。具體見表1。

2.1.8 轉移情況 腦、骨、肝和對側肺轉移患者的發生比例分別為30.1%（163/541）、53.8%（291/541）、10.3%（56/541）和42.9%（232/541）。發生前三種遠處轉移對患者的中位OS、1年生存率和2年生存率上均具有明顯影響（P＜0.01），而有無肺轉移對生存的影響無明顯性（P=0.75）。具體見表1。

2.2 治療情況與生存 541例患者均接受過至少1周期化療，可評價療效者506例，一線治療總有效率為31%（157/506），疾病控制率為63.5%（321/506）。

2.2.1 一線化療療效 一線化療有效者與無效者中位OS分別為17個月（95%CI: 15.0-20.9）和11個月（95%CI:10.9-13.1），1年生存率分別為69.17%和38.82%，2年生存率分別為28.23%和8.57%，差異具有統計學意義（P＜0.01）。

2.2.2 接受二線以上方案治療 僅接受1個方案化療的患者226例（41.8%），與接受2種以上方案化療的患者相比，中位OS、1年和2年生存率均明顯降低（P＜0.01）。具體見表1。

2.2.3 靶向治療 160例（30.0%）患者在治療過程中曾接受酪氨酸激酶抑制（tyrosine kinase inhibitor, TKI）治療，381例（70.0%）未接受。接受過靶向治療者中位OS、1年生存率、2年生存率均明顯優于未接受者（P＜0.01）。具體見表1。

2.2.4 放療 51%（276/541）患者在治療過程中曾接受姑息放射治療，與未接受過放療者比，中位OS、1年生存率和2年生存率差異均具有明顯性（P=0.006,9）。具體見表1。

2.3 多因素預后分析 多因素分析顯示女性晚期NSCLC患者的療前體重下降（P＜0.01）、ECOG評分（P=0.003）、靶向治療（P＜0.01）及一線化療有效（P＜0.01）等為生存的獨立預后因素。具體見圖1。

3 討論

隨著世界范圍內肺癌發病率的逐年升高，特別是女性肺癌新發病例數的激增，肺癌仍然是目前死亡率最高的惡性腫瘤之一。前瞻性研究已經發現，在年齡、病理類型、分期、吸煙狀況和治療等多種因素中，性別可以作為影響生存的一項獨立的預后因素[6]。對晚期NSCLC患者，女性也是化療有效的預測因子[4]。而對于中國女性患者，哪些因素可以作為最強有力的預后預測指標，目前尚未有共識。本研究系單中心、回顧性大樣本研究，對541例女性晚期NSCLC臨床病理資料和預后因素進行較為全面的分析，結果顯示80.2%為腺癌，總體中位生存時間15個月，1年、2年和5年生存率分別為58.8%、23.7%和3.2%。單因素和多因素分析顯示療前體重下降、ECOG評分、靶向治療及一線化療有效為生存的獨立預后因素。

女性肺癌患者組織學類型腺癌比例更高，文獻[7]報道東方女性為63%（P=0.003），本研究中高達80.2%，可能與中國女性患者的低主動吸煙率，同時很難避免被動吸煙和環境因素，如大氣污染、烹調油煙吸入等有關。目前研究已經證明腺癌患者EGFR突變率高達約40%左右[8]，該突變是化療或TKI靶向治療療效的有力預測指標。特別是東方女性、腺癌、不吸煙者作為TKI的優勢人群，隨著靶向藥物的應用，女性晚期NSCLC患者的總生存較男性進一步延長。本研究中單因素分析結果，并未得到腺癌與鱗癌相比的生存優勢，可能與目前患者的TKI應用比例不高（本研究中約為30%）有關。隨著EGFR突變檢測手段的不斷完善，通過分子標志物的檢測進一步甄別出有效率高的患者，將性別優勢與組織和分子基礎相結合，是正確評價女性NSCLC患者預后因素的關鍵。

目前公認的肺癌預后因素包括疾病分期、PS評分以及確診前3個月-6個月的體重下降[4]。本組無論單因素還是多因素回歸分析均顯示ECOG評分及療前體重下降為獨立預后因素，表明此組數據具有較好的可靠性和準確性。本研究中IV期患者共480例，其中IVa期65例，雙肺內/遠處血行轉移者415例，單因素分析二者中位OS和年生存率有明顯的統計學差異。2009年國際肺癌研究學會推薦的TNM分期系統將既往劃歸為濕性IIIb期的癌性胸水患者升期至IVa期，主要是基于大樣本數據分析顯示此亞期患者預后差于真正的IIIb期，而接近IV期。然相較有遠處血行轉移的IVb期，IVa期是否尚存一定的生存優勢仍有待證實。本組中二者中位生存期相差8個月，盡管多因素分析中IVa期并未被證實為獨立的預后因素。

接受過EGFR-TKI靶向治療的患者生存期更長，可能與本組女性患者二、三線選擇靶向藥物的有效率更高有關。有研究顯示女性、腺癌患者接受EGFR-TKI作為二、三線治療具有更高的有效率和生存時間[9-11]。IDEAL1和2研究證實吉非替尼能夠改善以前接受過一線或二線化療的女性晚期NSCLC患者的預后[10,11]。IDEAL2研究中有50%女性患者癥狀改善，82%達部分緩解，而男性癥狀改善只占31%[11]。INTEREST研究亦提示腺癌和EGFR突變者吉非替尼的無病進展生存時間優于多西紫杉醇[12]。可能的原因是女性腺癌患者具有更高的EGFR突變率，而EGFR突變不僅是EGFR-TKI的預測因素亦是預后因素[13,14]。

表1 女性晚期非小細胞肺癌患者預后因素與生存關系的單因素分析結果Tab 1 Univariate analysis results of prognostic factors for female patients with advanced non-small cell lung cancer

圖1 女性晚期非小細胞肺癌患者療前體重下降（A）、ECOG評分（B）、靶向治療（C）及一線化療療效（D）與生存關系的多因素分析結果。OS：總生存；PD：疾病進展；DC：疾病控制。Fig 1 Multivariate analysis shows weight loss before treatment (A), ECOG score (B), EGFR-TKI treatment (C) and response of first-line chemotherapy (D)are independent prognostic factors for female patients with advanced non-small cell lung cancer. OS: overall survival； PD:progressive disease； DC: disease control.

本研究還觀察到，一線化療療效是女性晚期NSCLC患者的獨立預后因素，一線化療達到疾病控制的患者中位OS延長6個月，而接受過2個以上二線后化療方案的患者預后更好，中位OS延長8個月，差別均具有統計學意義。該結果表明一線治療無效的患者后續治療有效的概率低、預后差。本研究中還觀察到一線化療療效對后續治療及生存時間的影響，這是近年多組回顧性與前瞻性研究關注的重點。如著名的BR21[15]和ISEL研究[16]，均為探討厄羅替尼或吉非替尼與安慰劑比較二線治療晚期NSCLC的國際多中心臨床試驗，研究設計相似，但結果卻迥然相異。BR21呈陽性結果而ISEL研究未發現吉非替尼二、三線治療優于安慰劑組。其原因之一即二者基線條件不一，ISEL研究入組患者90%左右為難治性NSCLC，而BR21研究中前期化療失敗者僅約40%。Weiss等[17]分析了培美曲塞比較多西紫杉醇二線治療晚期NSCLC的III期隨機多中心臨床研究中一線療效對二線治療的影響，結果顯示性別、分期、PS評分和一線化療有效對總的中位生存時間有明顯影響，尤其一線化療達有效者，OS獲明顯改善。這一研究結果的深層原因是否與藥物敏感和耐藥有關尚待研究，但至少提示我們今后設計新的二線治療臨床研究時，一線治療療效應該作為重要的分層因素。

綜上，在女性肺癌預后相對較好的背景下，通過臨床觀察發現有力的預后預測因素，并深入探討其潛在的分子機制，將有利于真正改善女性晚期NSCLC患者的生存，提高肺癌的整體診治水平。