局部晚期非小細胞肺癌同步放化療中紫杉醇兩種用法的多中心、隨機對照研究

石安輝 朱廣迎 余榮 王穎杰 夏廷毅

我國肺癌中70%-80%為不能手術的中、晚期患者，這類患者的治療是國內外腫瘤臨床研究的熱點之一。近20年，RTOG 8808/ECOG 4588[1]、RTOG 9410[2]、INT0139[3]和Furuse[4]等多項隨機臨床研究均證明：同時放化療治療局部晚期非小細胞肺癌（locally advanced nonsmall cell lung cancer, LANSCLC）的療效均優于序貫治療，5年生存率也相應由單純放療時的5%提高到20%以上，中國抗癌協會肺癌專業委員會也提倡有條件的醫院可開展同時放化療的研究。但在放療同時給予化療的劑量應當是小劑量還是標準劑量還存在爭論，多次小劑量給藥的優點是能夠提高肺癌放療的敏感性，同時患者的耐受性相對較好。已有研究[5-7]證實紫杉醇可增加細胞有絲分裂期微管的穩定性，染色體不能相互分離，引起G2-M期阻滯，進而細胞在分裂期死亡，同時G2-M期細胞比例的增高將提高細胞對射線的敏感性。國外Chen等[8]研究顯示放療聯合小劑量紫杉醇治療肺癌有效率接近100%。國內朱廣迎等[9,10]報道了諾維本、順鉑誘導化療2個-3個周期后的25例患者采用立體定向適形放療同步小劑量紫杉醇15 mg/m2，3次/周，共6周方案，隨訪發現副反應輕微，中位生存期23個月，5年生存率為25%，優于國外類似研究[11]的療效，因此研究者推測小劑量化療合并同時放療治療肺癌可能是一種高效、低毒的治療方法，然而紫杉醇每周三次用法（15 mg/m2，3次/周，6周共計270 mg/m2）與周用法（45 mg/m2，1次/周，6周共計270 mg/m2）的優劣尚不明確，因此本研究擬在全國多中心隨機入組符合條件的患者中，以近期療效、副反應、生存率為主要指標，比較兩種用法的優劣，以優選放療中紫杉醇的最佳給藥方案。

1 材料與方法

1.1 病例入選標準 多中心隨機入組經病理證實不能手術的IIIa-IIIb NSCLC患者；有可測量的病灶，年齡18歲-70歲，性別不限，6個月內體重下降少于10%，能耐受放療，預計生存期≥12個月；身體狀況評分0分-1分 ；受試者無主要器官的功能障礙，血常規、肝、腎功能及心臟功能基本正常，實驗室化驗指標必須符合下列要求：血液：白細胞＞4.0×109/L、嗜中性粒細胞≥1.5×109/L、血小板＞100×109/L、血紅蛋白＞95 g/L，血肌苷≤1.5×正常上限。肝功能：總膽紅素≤1.5×正常上限，谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶和乳酸脫氫酶≤1.5×正常上限，堿性磷酸酶≤5×正常上限；第一秒用力呼氣量（forced expiratory volume in one second, FEV1）≥1 L并且＞50%正常人相應值；既往無放療史，近4周內未接受其它抗腫瘤治療，已接受全身化療的周期數≤4（原發灶直徑＞8 cm應先誘導化療2個-4個周期）；理解本研究的情況并簽署知情同意書。

1.2 病例排除標準 入組前接受全身化療＞5個周期化療者；其它部位惡性腫瘤病史，不包括可治愈的非黑色素性皮膚癌和子宮頸原位癌；妊娠、哺乳期患者；目前存在感染，但感染控制后可以入組；不可控制的糖尿病—任意血糖＞13.1 mol/L，但如果患者任意血糖＞13.1 mol/L，空腹血糖＜9.17 mol/L，該患者可入組；有明確的紫杉醇過敏史；肝、腎功能不全者；其它嚴重疾病，如6個月內發生過心肌梗塞；患有不易控制的精神病史者。

1.3 退出標準 紫杉醇治療后出現過敏反應；受試者本人要求退出試驗；病情進展；任何原因推遲治療2周以上。

1.4 研究方案

1.4.1 試驗分組及隨機方法 A組為紫杉醇每周三次用法即15 mg/m2，3次/周，6周共計270 mg/m2；B組為紫杉醇周用法即45 mg/m2/周，6周共計270 mg/m2。隨機方法采用SPSS 13.0軟件生成的隨機數字表。

1.4.2 誘導化療方案 患者入組前接受誘導化療不超過4個周期，誘導化療方案為NSCLC一線化療方案即TP（紫杉醇/順鉑）、TC（紫杉醇/卡鉑）、NP（長春瑞濱/順鉑）、GP（吉西他濱/順鉑）方案。

1.4.3 同步化療方案及紫杉醇用法 A組：15 mg/m2紫杉醇溶于體積分數為5%葡萄糖250 mL（或0.9%氯化鈉注射液）靜脈滴注，每周一、三、五早晨8:30開始，靜滴1 h，使用紫杉醇前0.5 h靜脈注射地塞米松5 mg，肌肉注射苯海拉明40 mg-50 mg，靜脈注射西米替丁300 mg-400 mg，化療前15 min給予止吐藥。大約1 h完成紫杉醇輸注，至少間隔4 h開始放療；B組：45 mg/m2紫杉醇溶于體積分數為5%葡萄糖（或0.9%氯化鈉注射液）250 mL靜脈滴注，每周一早晨8:30開始，靜滴1 h，使用紫杉醇前預處理同A組。

1.5 適形放療方案及要求

1.5.1 定位CT掃描 采用團注造影劑增強CT，層厚5 mm，層距5 mm。掃描范圍為環狀軟骨上緣至肝臟下緣。

1.5.2 靶區勾劃 腫瘤靶區（gross tumor volume, GTV）：包括CT上顯示的原發腫瘤、短徑＞1 cm或PET上標準攝取值（standard uptake value, SUV）＞2.5的淋巴結，原發腫瘤區在肺窗中勾畫，縱隔病變則在縱隔窗勾畫；根據模擬機下腫瘤運動情況確定呼吸運動幅度； 計劃靶區（lanning target volume, PTV）=GTV+呼吸運動+擺位誤差。主管醫生可以根據靶區周圍重要器官情況適當修改靶區。如果患者有梗阻性肺不張，治療中每2周胸透或胸片觀察復張情況，及時進行再次定位和計劃設計。

1.5.3 放療計劃的設計和要求 三維適形或調強放療，95%PTV單次劑量為（1.8-2.0）Gy/次，共（60-70）Gy/（30-35）次/（6-7）周，45 Gy-50 Gy時縮野做二次改野計劃。短徑＞1 cm的鎖骨上淋巴結局部照射相同總劑量。常規做肺校正，要求V20＜30%，脊髓最大劑量（1 cm3）＜40 Gy。

1.6 副作用及近期療效評價 結束時按WHO腫瘤療效近期療效評價標準和美國NCI制定的常用毒性評價標準（CTC3.0）評價近期療效和副反應。

1.7 隨訪及統計學處理 所有入組患者從入組開始定期隨訪，2年內每3個月一次，2年-5年內每6個月一次。生存期定義為患者放療開始日期至最后隨訪日期或死亡日期。統計學軟件采用SPSS 13.0，統計學方法采用卡方檢驗、壽命表法及Kaplan-Meier法，P＜0.05為有統計學差異。

2 結果

2.1 入組患者一般資料 2006年4月-2009年4月，入組38例LANSCLC患者。每周三次用法組男性13例，女性5例，中位年齡58歲（27歲-70歲），ECOG評分0分-1分，4例為IIIa期，14例為IIIb期，其中鱗癌8例，腺癌8例，大細胞癌2例。每周一次用法組男性16例，女性4例，中位年齡59.5歲（45歲-70歲），ECOG評分0分-1分，5例為IIIa期，15例為IIIb期，其中鱗癌11例，腺癌8例，大細胞癌1例。所有患者入組前簽署了知情同意書，詳細情況見表1。

2.2 患者治療相關副反應 每周三次用法組，1例治療結束后1年出現3度放射性肺損傷，后因肺內感染呼吸衰竭死亡，3例患者出現1度-2度放射性肺炎，1例患者出現3度放射性食道炎，12例患者出現1度-2度放射性食道炎，13例患者出現1度-2度白細胞減少；每周一次用法組，3例患者出現3度放射性肺炎，3例患者出現2度放射性肺炎，經過激素、抗感染、吸氧、維生素等處理治愈，1例患者出現3度放射性食道炎，10例患者出現1度-2度放射性食道炎，1例患者出現4度白細胞減少，14例患者出現1度-3度白細胞減少。兩組患者的血液毒性見表2、非血液毒性見表3。

2.3 患者近期療效 每周三次用法組共18例患者，完全緩解1例，部分緩解15例，穩定1例，進展1例，患者治療期間出現腦轉移，有效率88.8%；每周一次用法組共20例，完全緩解1例，部分緩解9例，穩定9例，進展1例，患者治療期間出現腦轉移，有效率50.0%。兩組近期療效有統計學差異（P=0.026），詳細情況見表4。

2.4 患者的生存 所有患者末次隨訪時間為2009年8月12日，中位隨訪時間12.0個月（3.0個月-38.0個月），每周三次用法組死亡3例，每周次一用法組死亡6例，除了每周三次用法組1例患者死于放射性損傷合并肺感染外，余患者均死于腫瘤進展，兩組患者1年生存率分別為79%和67%，無統計學差異（P=0.607）。兩組患者生存情況詳見圖1。

3 討論

紫杉醇放射增敏作用的機制尚未完全闡明，除了細胞周期阻滯、誘導凋亡外，還與促進乏氧腫瘤細胞再氧合、抑制細胞增殖有關[12]。藥物濃度、用藥和放療之間的時間間隔也是其影響因素[13]。國外已有放療聯合紫杉醇不同劑量方案治療NSCLC的報道[14-17]，用藥方案主要包括持續灌注、每周一次和每周二次等，所報道的療效和毒性差別也較大，因此，放療聯合紫杉醇治療肺癌的最佳模式仍有爭議。

根據Chen[8]以及我們的前期研究[9]結果，設計LANSCLC同步放化療中紫杉醇兩種用法多中心、隨機對照研究。研究結果表明：紫杉醇每周三次用法組18例患者近期有效率88.8%，與國內外報告[10,14]的結果相近，僅1例出現2度放射性肺炎，1例治療結束后1年出現3度放射性肺損傷，13例患者出現1度-2度放射性食道炎，這與我們以前的研究[9,10]結果一致，毒性低于Chen[8]的研究結果，考慮可能是因為后者研究中有兩組患者紫杉醇用藥劑量高于本研究，分別為20 mg/m2、25 mg/m2（每周三次），毒性與化療劑量相關，而且Chen[8]的研究結果提示20 mg/m2、25 mg/m2（每周三次）組與15 mg/m2（每周三次）組近期療效相似。而紫杉醇每周用法組20例患者近期有效率僅50.0%，有效率低于每周三次用法，考慮可能原因是阻滯在G2-M期的細胞、乏氧腫瘤細胞再氧合的比例低于每周三次用法組[12,13]。紫杉醇每周用法組較每周三次用法組毒性明顯，3例患者出現3度放射性肺炎，發生率15%，11例患者出現1度-3度放射性食道炎，發生率55.5%，1例患者出現4度骨髓抑制，發生率5%，這與文獻[16,17]報道相似，毒性增加主要考慮可能與紫杉醇單次化療劑量強度增加相關。盡管該研究初步結果提示紫杉醇每周三次用法組在毒性、近期療效方面優于每周用法組，但二者1年生存率并無統計學差異，考慮與樣本量較小及隨訪時間短有關。

表1 38例入組患者一般資料Tab 1 The baseline characteristics of 38 enrolled patients

表2 38例入組患者的非血液毒性結果Tab2 Nonhemotological toxicity of 38 enrolled patients

表3 38例入組患者的血液毒性結果Tab 3 Hemotological toxicity of 38 included patients

表4 38例入組患者的近期療效結果Tab 4 Response to treatment of 38 enrolled patients

圖1 38例入組患者的生存曲線。兩組患者1年生存率分別為79%和67%（P=0.607）。Fig 1 Overall survival in 38 enrolled patients treated with induction chemotherapy and concurrent radiotherapy and paclitaxel. 1-year survival rate of two groups was 79% and 67%, respectively (P=0.607).

總之，該研究初步結果顯示誘導化療后放療同時合并紫杉醇每周三次用法較每周一次用法治療LANSCLC安全、有效。由于本研究樣本量較小、患者隨訪時間短，因此尚不知紫杉醇每周三次用法在生存方面是否優于每周一次用法，因此有必要進一步擴大樣本量、繼續隨訪患者，以優選放療中紫杉醇的最佳給藥方案。