術前D二聚體水平可以預測非小細胞肺癌患者術后1年內(nèi)預后不良

王哲 付軍科 刁冬梅 黨誠學

惡性腫瘤患者中的凝血纖溶系統(tǒng)常常被異常激活[1-4]。不僅靜脈血栓的風險增加，腫瘤侵襲轉移的能力也大大加強[5]。D二聚體（D-dimer, DD）是纖維蛋白降解的最小產(chǎn)物，快速方便的檢測以及高度的敏感性，使其成為目前應用最廣泛的排除血栓性疾病的纖溶指標[6,7]。臨床研究發(fā)現(xiàn)DD異常增高的肺癌患者預后不佳[8]，可以作為遠期預后的指標[9-11]，但相關研究主要針對非手術晚期肺癌患者。目前臨床上存在一部分非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者，各項檢查符合手術條件，但術后短期即出現(xiàn)轉移甚至死亡。本研究旨在探討術前DD水平能否預測NSCLC患者術后短期預后不良。

1 材料與方法

1.1 研究設計 本研究將檢測NSCLC患者的術前DD水平，并且術后隨訪1年。研究終點為出現(xiàn)預后不良事件（poor prognosis incident, PPI），包括局部復發(fā)或轉移，或出現(xiàn)腫瘤相關性死亡。結合隨訪資料、DD水平、分期及組織學類型，評價DD的檢驗價值。

1.2 患者資料 2008年1月-2008年12月間西安交通大學第一附屬醫(yī)院胸外科收治的病理學證實的NSCLC患者。每個患者都常規(guī)接受了一系列術前檢查，包括胸、上腹部CT，全身骨掃描，部分高危病人行頭顱CT或MRI，均無明顯轉移征象。同時心肺功能檢查能耐受手術?？诜⑺酒チ值幕颊唔毻Ｋ?周以上。患者有血栓史或正在接受抗凝藥物者被排除?；颊咝韬炇鹬橥鈺?/p>

1.3 DD水平檢測 清晨空腹采取靜脈血，放入含有3.28%的枸櫞酸鈉的抗凝管。采用增強免疫投射比濁法測定血漿DD水平，DD單克隆抗體購自日本第一試劑公司（Daiichi Seiyaku Co. Ltd. Japan）。

1.4 隨訪 術后根據(jù)NCCN NSCLC臨床實踐指南（2009中國版），部分患者接受了相應術后輔助化療。術后1年內(nèi)，每三個月患者門診隨訪，包括問診、全身查體、胸部、上腹部CT，有可疑癥狀行頭顱MRI和骨掃描檢查。有氣短、咳嗽、疼痛等癥狀隨時回訪。部分外地病人在當?shù)貦z查，均電話隨訪。

1.5 統(tǒng)計處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，術前DD為非正態(tài)分布，使用中位數(shù)（四分位間距）來描述。采用卡方檢驗分析組間的不良預后情況，Kaplan-Meier法分析疾病進展情況。P＜0.05為有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 患者基本資料 入組共56例NSCLC手術患者，中位年齡59歲，年齡范圍31歲-81歲，其中男性患者75%。術后病理分期：I期13例（23%），II期22例（39%），III期18例（32%），IV期3例（5%）；組織學類型：腺癌27例（48%）、鱗癌23例（41%）、腺鱗癌3例、未分化癌1例、肉瘤樣癌1例、類癌1例；手術方式：肺葉切除44例（79%）、全肺切除7例（12%）、楔形切除2例、開胸探查3例。所有患者均行縱膈淋巴結清掃或采樣。

2.2 術后隨訪資料 在術后1年的隨訪期內(nèi)，出現(xiàn)疾病進展或腫瘤相關性死亡的患者共14人，術中發(fā)現(xiàn)胸膜廣泛轉移3例、皮下轉移1例（術后3周，肉瘤樣癌）、腦轉移2例（分別在術后3個月、4個月）、骨轉移2例（分別在術后3個月、9個月）、雙肺轉移1例（術后6個月）、惡性胸水3例（分別在術后1個月、3個月、4個月）、化療期間肺栓塞死亡1例（術后3個月）、局部復發(fā)1例（術后12個月）。除死亡患者，1年后無失訪患者。

2.3 DD數(shù)據(jù)分析 56例患者的術前DD值為非正態(tài)分布，中位數(shù)（四分位間距）為1.05（0.55）mg/L。以中位數(shù)1.05 mg/L為高低組分界值，高DD組共29例，其中術后1年內(nèi)出現(xiàn)預后不良事件11例（38%），低DD組27例中術后1年內(nèi)出現(xiàn)預后不良事件3例（11%），兩組相比具有統(tǒng)計學差異（P=0.03, OR=4.89, 95%CI: 1.2-20.1）。高DD組與低DD組的疾病進展情況亦有統(tǒng)計學差異（P=0.024）（圖1）。

2.4 DD檢驗效率 術前DD水平（中位數(shù)）預測NSCLC患者術后1年內(nèi)預后不良事件的敏感性為79%，特異性為57%，陽性預測值為38%，陰性預測值為89%。如果參考組織學類型及TNM分期，對I期、II期病變的檢驗效率更高，敏感性和陰性預測值均為100%，其中對于腺癌的特異性較鱗癌更高；對III期病變，檢驗效率明顯下降。其中對于鱗癌在敏感性和陰性預測值方面好于腺癌，特異性和陽性預測值均不理想（表1）。

圖 1 術前高D二聚體組與低D二聚體組的疾病進展曲線（根據(jù)出現(xiàn)術后不良預后事件的時間）Fig 1 The disease progress curves of the high and low d-dimer groups(According to the time of the occurrence of the poor prognosis incident)

表 1 術前D二聚體（中位數(shù)）預測NSCLC患者術后1年內(nèi)預后不良事件的檢驗效率Tab 1 The efficiency of the pre-operative d-dimer (median) predicting the poor prognosis incident within 1 year after the operation in NSCLC

3 討論

19世紀Trousseau從胃癌患者出現(xiàn)游走性血栓靜脈炎的現(xiàn)象中發(fā)現(xiàn)了惡性腫瘤患者中廣泛存在凝血纖溶功能的障礙[12]，而后惡性腫瘤與凝血纖溶系統(tǒng)兩者的相互關系逐漸被廣泛重視[13]。肺癌引起高凝狀態(tài)的機制可能與其過度表達組織因子（tissue factor, TF）有一定關系[14-16]，許多凝血纖溶指標如PT、APTT、纖維蛋白原，II、V、VIII因子，纖維蛋白原降解產(chǎn)物（fibrin degradation products, FDP），以及血凝酶-抗血凝酶III復合物（thrombin-antithrombin III complexes, TAT）都可以出現(xiàn)異常[17,18]。同時激活的凝血系統(tǒng)也可以促進腫瘤的播散和轉移[13,19]。所以伴有高凝狀態(tài)的惡性腫瘤常常表現(xiàn)出巨大的瘤負荷，腫瘤進展活躍，化療反應率低，以及最終預后差的臨床特點[20]。而抗凝治療在一部分腫瘤中被證實具有抑制腫瘤生長轉移的效果[21,22]。

DD是纖維蛋白降解的最小產(chǎn)物，可以敏感地反映出纖溶系統(tǒng)的激活情況。目前臨床上廣泛用于血栓性疾病的排除診斷。DD是眾多凝血纖溶指標中，與肺癌患者的疾病進展，生存時間，化療效果相關性最好的指標[23,24]。但令人遺憾的是，在可手術的早期肺癌患者中，DD的臨床意義研究不多[25]，而同時結合患者預后分析的研究更少。

如何能判斷患者接受肺癌手術后的效果是一個復雜的問題，影響因素很多。年齡、體力狀況、體重變化、術后病理分期是4個經(jīng)典的判斷預后的指標[9]。但臨床上存在根據(jù)術后pTNM分期所預期的效果與實際術后療效大相徑庭的情況,特別是部分患者術后早期即出現(xiàn)的不良預后，似乎完全無法用病理分期解釋。醫(yī)生需要更佳的預測指標來幫助判斷術后效果。一項研究[26]發(fā)現(xiàn)，腺癌、CEA的水平以及PET檢查中SUV值均是獨立于pTNM分期預測早期肺癌術后復發(fā)的影響因素。本研究結果中術前DD的異常增高提示患者術后效果不佳，術后1年內(nèi)出現(xiàn)預后不良事件（疾病進展或腫瘤相關性死亡）的風險明顯增加（P=0.03, OR=4.89, 95%CI: 1.2-20.1)。

TNM分期對于遠期預后的影響是毋庸置疑的，但術后短期內(nèi)出現(xiàn)的預后不良事件在發(fā)生機制上似乎與遠期預后不良有些差異。它多為術前業(yè)已存在常規(guī)檢查卻無法發(fā)現(xiàn)的微轉移，或是由于肺癌高凝狀態(tài)引起的血栓事件，而病理分期對于上述機制幾乎無法評估。如果術前常規(guī)檢查判斷適合手術，則提示根據(jù)TNM分期與預后的關系，術后短期內(nèi)不該出現(xiàn)預后不良事件，起碼概率很低。但事實上臨床上的確存在這樣的小概率事件，并且還往往是醫(yī)療糾紛的根源。對此，經(jīng)典的TNM分期體系幾乎無能為力。而根據(jù)我們的結果，DD可以判斷手術后短期預后不佳。它獨立于TNM分期體系，是其有益的補充。本組肺癌II期患者中18%（4/22）和III期患者中38%（7/18）術后1年內(nèi)出現(xiàn)預后不良事件，無法從手術中獲益。如果使用術前DD來判斷，可以預測全體NSCLC患者中79%的不良預后事件。結合特異性、陽性預測值和陰性預測值，對于早期（I期、II期）腺癌，DD的預判效果最佳，而中晚期（III期）腺癌預判效果最差，鱗癌介于兩者之間。目前最大一項評估DD在肺癌中意義的研究[9]結果提示在早期肺癌和腺癌患者中DD預測效率更高。而本研究中DD在中晚期腺癌中的預測效率卻很低，兩研究結果有明顯差異。分析原因，首先本研究病例數(shù)太少，結果需要更大樣本量證實，其次東方人和高加索人在肺腺癌基因突變的差異也應該被考慮。

術中探查發(fā)現(xiàn)廣泛胸膜轉移的病例（IV期）是術后短期預后不良事件的特例，通過DD來預測，雖然敏感性高，陽性預測值卻只有7%，所以沒有太多臨床意義，只是陰性預測值100%，僅有一定排除意義。本組的3例胸膜轉移均為腺癌，也再次提示DD對于晚期腺癌的判斷效率較低。

本研究的不足主要是病例數(shù)偏少，需要大規(guī)模多中心的研究和更長時間的隨訪來更加充分地評價DD在肺癌手術患者中的價值。另外在分類評估時，本研究主要考慮組織類型和TNM分期，今后的研究應參考基因突變分型等，其結果將更加有意義。

總之，根據(jù)本研究的結果，術前DD水平可以預測NSCLC患者術后短期的預后不良。其預測結果在早期NSCLC，特別是早期腺癌患者中最為可靠。