408例70歲以上老年肺癌患者的預(yù)后因素分析

鄭華 仝麗 胡瑛 吳衛(wèi)華 張紅梅 李寶蘭

隨著人口的老齡化，老年肺癌的發(fā)病率呈上升趨勢。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示在過去的10年中，肺癌的發(fā)病率及死亡率在50歲及更年輕的人群中有所降低，而在70歲以上的人群中則增加[1]。一項老年肺癌的回顧性分析[2]指出，大于70歲的患者化療相關(guān)毒性事件的風(fēng)險明顯高于70歲以下的患者。因此我們以70歲作為老年肺癌的分界線，分析影響70歲以上老年肺癌預(yù)后的因素，為臨床工作提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 選取1998年1月-2002年12月在我院住院治療、臨床資料完整、確診時年齡在70歲以上的肺癌患者408例進(jìn)行回顧性分析。其中男性330例，女性78例，年齡范圍70歲-93歲，平均年齡（73.59±3.53）歲。無合并癥的有159例，合并至少一種疾病的有249例，合并癥中較多的是心腦血管疾病、肺結(jié)核、消化系統(tǒng)疾病、慢性阻塞性肺疾病及糖尿病等。無癥狀體檢發(fā)現(xiàn)肺癌患者32例，以呼吸系統(tǒng)癥狀（咳嗽、胸悶、胸痛、咯血等）就診337例，以非呼吸系統(tǒng)癥狀（發(fā)熱、體重減輕、納差、頸部顏面腫脹、聲嘶等）就診39例。鱗癌167例，腺癌140例，腺鱗癌35例，小細(xì)胞癌52例，其他（包括大細(xì)胞癌、肺泡細(xì)胞癌、乳頭狀腺癌及未分病理類型的肺癌）14例。按照美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer, AJCC）1997年制定的第5版肺癌TNM分期系統(tǒng)進(jìn)行臨床分期，Ia期-IIIa期的患者有173例，IIIb期-IV期的患者有235例。

1.2 治療情況 408例患者中接受治療244例，未接受任何治療164例。Ia期-IIIa期的患者中接受治療與未接受任何治療患者的比例為2.6:1（125/48），IIIb期-IV期的患者中該比例為1:1（119/116）。接受手術(shù)治療的患者93例，其中全肺切除術(shù)19例，肺葉切除術(shù)、腫塊楔形切除術(shù)2例，開胸探查5例。接受化療146例，未做化療262例；化療周期＜4者111例，化療周期≥4者35例。非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）的化療方案主要為長春瑞濱+順鉑或卡鉑、紫杉醇+順鉑或卡鉑、吉西他濱+順鉑或卡鉑、紫杉醇單藥及長春瑞濱單藥等。小細(xì)胞肺癌的化療方案主要為足葉乙甙+順鉑或卡鉑、拓?fù)涮婵?順鉑或卡鉑或足葉乙甙單藥、拓?fù)涮婵祮嗡幓煹取?/p>

1.3 生存期 觀察終點為死亡或截止日期2007年12月15日。生存期計算是指確診日期至觀察終點日期之間的時間，以月為單位。

1.4 統(tǒng)計方法 所有數(shù)據(jù)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，生命表法計算生存率及中位生存期，Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素分析，Long-rank法評價生存差異，COX多因素回歸模型對所有變量進(jìn)行分析確定影響預(yù)后的因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表 1 老年肺癌患者單因素分析Tab 1 Univariate analysis of lung cancer patients in the elderly

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果 截至2007年12月15日，累計死亡400例。1年、2年、3年、5年生存率分別為41.2%、14.2%、8.3%、1.5%，中位生存時間為10.3個月。

2.2 預(yù)后因素分析

2.2.1 單因素分析 對性別、年齡、合并癥、癥狀、病理類型、臨床分期、漿膜腔積液（包括胸腔積液和心包積液）、手術(shù)、化療、放療等情況進(jìn)行單因素分析（表1），結(jié)果顯示癥狀、臨床分期、漿膜腔積液、手術(shù)、化療及化療周期是影響預(yù)后的因素（P＜0.05），性別、年齡、病理類型及放療不影響預(yù)后。聯(lián)合化療不優(yōu)于單藥化療（P=0.545）。合并癥的多少不影響生存（P=0.405）（圖1）。IIIb期患者治療與否生存期分別為15.93個月與7.51個月（P＜0.001），IV期為10.11個月與5.08個月（P＜0.001）（圖2）。IIIb期患者中是否有漿膜腔積液生存期存在差異（P=0.01），而IV期患者中有無漿膜腔積液對生存無影響（P=0.819），有心包積液患者的生存期明顯少于無心包積液的患者（P=0.011）和無積液者（P＜0.001）（圖3）。

2.2.2 COX回歸模型多因素分析 將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的變量放入COX回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示臨床分期、手術(shù)、化療次數(shù)為影響預(yù)后的因素（表2）。

表 2 老年肺癌COX回歸多因素分析Tab 2 COX regression of variables in the equation of lung cancer in elderly

圖 2 晚期老年肺癌治療與否對生存的影響。A：治療與否對Ⅲb期患者生存的影響（P＜0.001）；B：治療與否對Ⅳ期患者生存的影響（P＜0.001）。Fig 2 Influence of treatment to survival in advanced elderly lung cancer patients. A: Influence of treatment to survival in stage IIIb (P＜0.001); B: Influence of treatment to survival in stage IV(P＜0.001).

圖 3 晚期老年肺癌中積液對生存的影響。A：Ⅲb期積液對生存的影響（P=0.01）；B：Ⅳ期積液對生存的影響（P=0.819）；C：心包積液對老年肺癌生存的影響（P＜0.05）。Fig 3 Influence of effusion fluid to survival in advanced elderly lung cancer. A: Influence of effusion fluid to survival in stage Ⅲb (P=0.01); B: Influence of effusion fluid to survival in stage Ⅳ (P=0.819); C: Influence of pericardial effusion fluid to survival in elderly lung cancer (P＜0.05).

3 討論

我國肺癌的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，2015年我國將成為全球肺癌發(fā)病數(shù)最多的國家[3]，老年肺癌的發(fā)病率也會隨之增加。雖然有研究[4]顯示年齡不是肺癌的獨立預(yù)后因素，但由于老年患者各臟器功能減退，合并癥及治療相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生增多，常使老年人不能順利完成治療或放棄治療，從而影響老年肺癌患者的生存期。

本次研究中408例老年肺癌僅224例患者接受了至少一種治療措施，而164例患者未接受任何治療，晚期放棄治療的患者所占比例較早期明顯增加。本次研究顯示治療可以延長老年肺癌生存期，特別是在晚期差異更為明顯，而且各種合并癥并不影響生存。多項研究[5-7]表明老年肺癌患者的生存期與非老年肺癌患者相比并無差異。所以對于老年肺癌患者，無論處于早晚期，當(dāng)體力狀況允許時應(yīng)進(jìn)行治療，可以改善生存情況。

單因素分析中不同就診原因的患者生存期存在差異，其中無癥狀體檢發(fā)現(xiàn)者生存期長。究其原因，大多無癥狀體檢發(fā)現(xiàn)者屬于疾病早期，生存期較長，而出現(xiàn)臨床癥狀就診者多有病變阻塞氣道、胸腔積液壓迫肺葉或腫大淋巴結(jié)壓迫上腔靜脈等癥狀，這種情況多數(shù)已屬肺癌晚期，故生存期較短。可見不同就診原因的患者生存期存在差異是分期早晚所致，因此，在多因素分析中不同就診原因的患者生存期沒有差異（P=0.676），而單因素分析和多因素分析中肺癌分期均為影響預(yù)后的因素（P＜0.001），該結(jié)果與文獻(xiàn)[8-10]報道一致。

有無癌性漿膜腔積液對生存期也有影響，這與分期有一定關(guān)系，因為只有晚期患者才有各種癌性積液。本次研究顯示IIIb期患者中有無積液生存期存在差異（P=0.01），而IV期患者中有無積液對生存無明顯影響（P=0.819）。IV期患者存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，包括頭、肝、骨、腎上腺等器官，可導(dǎo)致昏迷、肝衰竭、骨折、內(nèi)分泌電解質(zhì)紊亂，從而縮短生存期，其影響程度與是否存在漿膜腔積液相似；而IIIb期患者僅存在局部病變，漿膜腔積液的存在會明顯影響患者的生活質(zhì)量，并導(dǎo)致呼吸循環(huán)衰竭而縮短生存期，因此在2009年新TNM分期[11]中將積液劃分至M1a期，與我們本次的研究結(jié)果符合。

有心包積液者的生存期明顯少于無心包積液（P=0.011）和無積液者（P＜0.001），說明心包積液對預(yù)后的影響比胸腔積液明顯。文獻(xiàn)[12,13]報道心包積液為預(yù)后差的標(biāo)志，而且心包積液中查到腫瘤細(xì)胞預(yù)后更差，與我們的結(jié)果一致。臨床上少量的心包積液即會明顯影響患者生活質(zhì)量，大量心包積液會導(dǎo)致心包填塞危及生命，胸腔積液的危害不及心包積液。因此，當(dāng)患者出現(xiàn)漿膜腔積液時需積極引流，緩解癥狀，必要時漿膜腔內(nèi)注藥減少滲出，從而延長生存時間。

小細(xì)胞肺癌與NSCLC的生存期沒有差異（P=0.061）。沒接受任何治療者，不同病理類型的生存期沒有差異（P=0.955），而接受治療者不同病理類型患者的生存期存在明顯差異（P＜0.001），說明小細(xì)胞肺癌的預(yù)后較NSCLC差，雖然治療后生存獲益，卻不如NSCLC獲益程度大。小細(xì)胞肺癌較兇險，進(jìn)展迅速，但對化療、放療均敏感，因此治療后可迅速縮小，但復(fù)發(fā)較快，難以長期控制疾病，而NSCLC雖對化療、放療的療效不及小細(xì)胞肺癌迅速和明顯，但疾病控制時間相對較長，從而延長患者的生存期，無論哪種病理類型，均可從治療中獲益。

不同的治療方式對預(yù)后也有明顯的影響。單因素分析中手術(shù)及化療對預(yù)后有影響（P＜0.05），而放療對預(yù)后影響不明顯（P=0.38），可能與放療僅解決局部，而不能控制全身病情進(jìn)展有關(guān)。在綜合治療中手術(shù)加化療的患者生存期最長（30.36個月），比單純手術(shù)患者（26.91個月）延長3.45個月，因此提倡早期老年肺癌患者術(shù)后進(jìn)行輔助化療。在多因素分析中化療與否并未顯示為獨立預(yù)后因素，考慮是因為化療周期的多少比是否化療對預(yù)后影響更明顯。化療周期≥4周期的患者生存期明顯長于化療＜4周期的患者（P=0.003）。因此，無論是早期術(shù)后輔助化療，還是晚期患者進(jìn)行一線化療，均建議化療4周期以上。這點也與2010年NCCN指南相符。

目前，老年肺癌的化療方案也是頗具爭議。為減輕老年肺癌化療毒副反應(yīng)，目前第三代細(xì)胞毒藥物的單藥化療方案已成為熱門研究方向。一項II期臨床研究[14]顯示，在≥70歲的老年晚期肺癌中長春瑞濱聯(lián)合順鉑方案的生存期優(yōu)于長春瑞濱單藥化療方案（P=0.030），但相應(yīng)的毒副反應(yīng)也明顯增加（P＜0.01）。而另一項研究[15]顯示吉西他濱單藥化療與含鉑聯(lián)合化療方案相比生存期無差異（P＞0.05），且單藥方案耐受較好。第三代細(xì)胞毒藥物單藥化療方面的研究還很多[16-19]，包括長春瑞濱、吉西他濱、紫杉醇類及培美曲塞等，而它們的療效相比并沒有明顯差異[20,21]，且耐受性較好，甚至PS評分差的患者也可耐受單藥化療[16]。2010年ASCO會議上有一項研究[22]引起高度重視，該研究包括451例70歲-89歲（中位年齡77.2歲）、體能狀態(tài)（PS）評分為0-2的III/IV期NSCLC患者，結(jié)果顯示與吉西他濱或長春瑞濱單藥治療相比，卡鉑（月療）+紫杉醇（周療）聯(lián)合化療可明顯改善患者總生存時間（10.4個月 vs 6.2個月，P=0.000,1）和無進(jìn)展生存期（6.3個月 vs 3.2個月，P＜0.000,1），但聯(lián)合組的3/4級血液學(xué)毒性反應(yīng)更常見，中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率分別為54.3%和14.3%。本次研究含鉑聯(lián)合方案與單藥方案相比生存期沒有差異（P=0.545），甚至單藥方案的生存期比聯(lián)合方案生存期略有延長。因此，可根據(jù)患者體能狀態(tài)、生存期預(yù)計時間等因素來選擇單藥或聯(lián)合方案化療。

總之，老年肺癌患者在早期可從手術(shù)及術(shù)后輔助化療中獲益，在晚期進(jìn)行至少4周期的化療可延長生存時間。老年肺癌患者采用單藥化療方案不失為一個很好的選擇。漿膜腔積液，特別是心包積液會明顯影響預(yù)后，應(yīng)積極控制處理積液。