進展期胃癌術(shù)后早期腹腔灌注化療對患者生存期和復發(fā)率影響的Meta分析

張元莉，王 權(quán)，王 燦，何曦冉，王世言，關(guān)泉林

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，且不同地區(qū)間的發(fā)病率有很大差異。全國平均年死亡率約為16/10萬 (男性21/10萬，女性10/10萬)［1］，在甘肅、寧夏、青海、東北等北方地區(qū)死亡率更高。進展期胃癌 (advanced gastric carcinoma，AGC)的術(shù)后5年生存率低，預后差。其治療手段主要是外科手術(shù)切除加區(qū)域淋巴結(jié)清掃，但術(shù)后常發(fā)生腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移。腹膜轉(zhuǎn)移被證實是影響AGC預后最重要的因素［2］，即使施行根治性手術(shù)，也約有近半數(shù)的患者5年內(nèi)死于腫瘤的腹膜轉(zhuǎn)移。多數(shù)學者認為腹腔化療預防胃癌腹膜轉(zhuǎn)移最有前途。

目前，臨床上已進行了多個有關(guān)腹腔化療的隨機對照試驗(RCT)，但腹腔化療能否真正給患者帶來益處仍備受爭議。本研究收集所有關(guān)于AGC術(shù)后早期腹腔灌注化療的RCT，采用Cochrane系統(tǒng)評價方法，客觀評價術(shù)后早期腹腔灌注化療對AGC患者生存期和復發(fā)率的影響，以期為外科醫(yī)生在臨床實踐中提供真實可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 研究設計 RCT，無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 納入標準:(1)18歲以上且經(jīng)病理/細胞學檢查證實的AGC患者，均行胃癌根治切除，術(shù)中無肉眼可見肝臟、腹腔轉(zhuǎn)移，性別、種族、國籍、語言等均不限;(2)之前未接受化療;(3)治療前無化療禁忌證，無心、肺、肝腎功能損害。排除標準: (1)術(shù)中原發(fā)癌灶無法切除; (2)肝或肺等臟器有轉(zhuǎn)移伴有嚴重內(nèi)科疾病及感染，未進行亞組分析;(3)胃癌為其他腫瘤轉(zhuǎn)移病灶。

1.1.3 干預措施 術(shù)后腹腔化療方案與術(shù)后靜脈化療方案，對照組有無安慰劑均可納入。

1.1.4 觀察指標 生存率、復發(fā)率、腹腔內(nèi)復發(fā)、殘胃復發(fā)癌、肝轉(zhuǎn)移、腹腔積液、惡心嘔吐、骨髓抑制及肝腎功能損害等。

1.2 檢索策略 計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫，檢索時間從各數(shù)據(jù)庫建庫至2010－08－14。檢索詞包括 Gc、gastric cancer、stomach cancer、gastric carcinoma、peritoneal lavage、IHCP、intraperitoneal chemotherapy、胃癌、腹腔灌洗及腹腔化療等。RCT檢索策略遵循Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.0.2，其他檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。另外，補充檢索了中國隨機對照試驗數(shù)據(jù)庫，并用Google Scholar、Medical martix等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)的文獻，追查已納入文獻的參考文獻，與本領(lǐng)域的專家、通訊作者等聯(lián)系，以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。

1.3 資料提取 由2位研究者交叉核對納入研究的結(jié)果，對有分歧而難以確定其是否納入的研究通過討論或由第3位研究者決定是否納入。缺乏的資料通過電話或信件與作者聯(lián)系予以補充。提取數(shù)據(jù)主要內(nèi)容包括:(1)一般資料:題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻來源;(2)研究特征:研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性及干預措施;(3)結(jié)局指標。如遇分歧通過討論或根據(jù)第3位研究人員的意見協(xié)商解決。如試驗報告不詳或資料缺乏，通過信件與作者進行聯(lián)系獲取。

1.4 文獻質(zhì)量評價 按照Cochrane 5.0.2手冊推薦的隨機對照試驗的質(zhì)量評價標準進行。評價指標包括:隨機序列的產(chǎn)生(sequence generation)、分配隱藏 (allocated concealment)、盲法 (blinding)、數(shù)據(jù)缺失 (incomplete outcome data)、選擇性報道結(jié)果 (selective out－come reporting)及其他可能的偏倚(other potential threats)。每個指標按照發(fā)生偏倚由低到高的可能性，分為A(low risk of bias)、B(moderate risk of bias)、C(high risk of bias)3級。質(zhì)量評價由2位研究者獨立進行并交叉核對，如遇分歧通過討論或請第3位研究者協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0統(tǒng)計軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比 (OR)為療效分析統(tǒng)計量，計量資料采用均數(shù)差 (MD)，各效應量均以95%CI表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，若P＞0.1，采用固定效應模型進行分析;若P＜0.1，說明存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來源，確定是否能采用隨機效應模型。如果研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，只對其進行描述性分析。必要時采用敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般特征 按照檢索策略和資料收集方法，共查到相關(guān)文獻2 375篇，利用EndNoteX2軟件去除重復文獻732篇，通過閱讀題名和摘要后排除受試對象和干預措施與本研究納入標準不符的文獻1 590篇，初篩后符合標準的53篇文獻進一步閱讀全文，按納入標準及數(shù)據(jù)完整性進行篩選，共納入 9 個 RCT［3－11］，共 1 171 例患者。

9篇RCT中，1篇［4］研究了術(shù)后腹腔化療的近期療效，5篇［3，6－8，10］研究了術(shù)后腹腔化療的 1 年生存率，4 篇［3，6，9－10］研究了術(shù)后腹腔化療的2年生存率，7篇［3－5，7－10］研究了術(shù)后腹腔化療的3年生存率，2篇［7，11］研究了術(shù)后腹腔化療的5年生存率，2 篇［6，11］研究了術(shù)后腹腔化療的 1 年復發(fā)率，2 篇［6，11］研究了術(shù)后腹腔化療的2年復發(fā)率，2篇［3，11］研究了術(shù)后腹腔化療的3年復發(fā)率，3篇［7－9］研究了術(shù)后腹腔化療的腹腔內(nèi)復發(fā)情況，1篇［7］研究了術(shù)后腹腔化療的殘胃復發(fā)癌情況，1篇［7］研究了術(shù)后腹腔化療的腹腔積液情況，6 篇［4，7－11］研究了術(shù)后腹腔化療的惡心嘔吐情況，6篇［4，7－11］研究了術(shù)后腹腔化療的骨髓抑制情況，2篇［7，9］研究了術(shù)后腹腔化療的血小板計數(shù)降低情況，2篇［7，9］研究了術(shù)后腹腔化療的肝功能損害，2篇［7，9］研究了術(shù)后腹腔化療的腎功能損害 (見表1)。

2.2 納入研究的質(zhì)量評價 納入的研究均提及隨機分組，均未描述具體隨機方法。由于外科手術(shù)的特殊性，無法實施盲法，故未納入本研究質(zhì)量評價中。納入研究均未描述是否采用分配隱藏。所有的研究無不完全的數(shù)據(jù)報告和選擇報告。是否存在其他偏倚均不清楚。9個研究的質(zhì)量評級均為B級 (見圖1)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 生存率 5 個研究［3，6－8，10］報道了 1 年生存率，共有817例患者，其中腹腔化療組418例，靜脈化療組399例。Meta分析結(jié)果顯示，兩組的1年生存率間差異有統(tǒng)計學意義［OR=2.43，95%CI(1.68，3.51)，P ＜0.00001］。

4 個研究［3，6，9－10］報道了 2 年生存率，共有 433 例患者，其中腹腔化療組212例，靜脈化療組221例。Meta分析結(jié)果顯示，兩組的2年生存率間差異有統(tǒng)計學意義〔OR=2.80，95%CI(1.79，4.40)，P ＜0.00001〕。

7 個研究［3－5，7－10］報道了 3 年生存率，共有 1 025 例患者，其中腹腔化療組514例，靜脈化療組511例。由于各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性 (P=0.001)，故采用隨機效應模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組的3年生存率間差異有統(tǒng)計學意義〔OR=2.04，95%CI(1.18，3.53)，P=0.01〕。

2個研究［7，11］報道了5年生存率，共有444例，其中腹腔化療組236例，靜脈化療組208例。Meta分析結(jié)果顯示，兩組的5年生存率間差異有統(tǒng)計學意義〔OR=1.92，95%CI(1.27，2.90)，P=0.002，見表2〕。

表1 納入研究的一般資料Table 1 General information of the included studies

表2 生存率的Meta分析結(jié)果Table 2 Meta－analysis of survival rate

圖1 納入文獻偏倚發(fā)生百分比Figure 1 Risk of bias graph

2.3.2 復發(fā)率 2篇研究［6，11］報道了1年復發(fā)率，共有143例患者，其中腹腔化療組72例，靜脈化療組71例。Meta分析結(jié)果顯示，兩組的1年復發(fā)率間差異無統(tǒng)計學意義〔OR=0.41，95%CI(0.13，1.23)，P=0.11〕。

2篇研究［6，11］報道了2年復發(fā)率，共有143例患者，其中腹腔化療組72例，靜脈化療組71例。Meta分析結(jié)果顯示，兩組的2年復發(fā)率間差異有統(tǒng)計學意義〔OR=0.39，95%CI(0.18，0.87)，P=0.02〕。

2篇研究［3，11］報道了3年復發(fā)率，共有182例患者，其中腹腔化療組90例，靜脈化療組92例。Meta分析結(jié)果顯示，兩組的3年復發(fā)率間差異有統(tǒng)計學意義〔OR=0.40，95%CI(0.22，0.75)，P=0.004〕。

3篇研究［7－9］報道了腹腔內(nèi)復發(fā)，共有528例患者，其中腹腔化療組279例，靜脈化療組249例。由于各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性 (P=0.05)，故采用隨機效應模型，Meta分析結(jié)果顯示，兩組在腹腔內(nèi)復發(fā)方面差異有統(tǒng)計學意義〔OR=0.27，95%CI(0.11，0.66)，P=0.004〕。

1篇研究［7］報道了殘胃復發(fā)癌，Meta分析結(jié)果顯示兩組在殘胃復發(fā)癌方面差異無統(tǒng)計學意義 (見表3)。

2.3.3 其他指標 6篇研究［4，7－11］報道了惡心嘔吐，其結(jié)果顯示，兩組在惡心嘔吐方面差異有統(tǒng)計學意義〔P=0.0005，OR=0.06，95%CI(0.01，0.29)〕;6 篇研究［4，7－11］報道了骨髓抑制，其結(jié)果顯示兩組在骨髓抑制方面差異有統(tǒng)計學意義〔P=0.003，OR=0.08，95%CI(0.02，0.43)〕;2 篇研究［7，9］報道了血小板計數(shù)降低，其結(jié)果顯示兩組在血小板計數(shù)降低方面差異無統(tǒng)計學意義〔P=0.30，OR=0.12，95%CI(0.00，6.85)〕;2篇研究［7，9］報道了肝功能損害和腎功能損害，Mete分析結(jié)果顯示兩組在肝功能損害方面差異有統(tǒng)計學意義〔P=0.006，OR=0.56，95%CI(0.37，0.85)〕;在腎功能損害方面差異有統(tǒng)計學意義〔P=0.0007，OR=0.48，95%CI(0.31，0.73)〕;1篇研究［4］報道了近期療效，結(jié)果顯示兩組在心率改善方面差異有統(tǒng)計學意義;1篇研究［7］報道了腹腔積液情況，結(jié)果顯示兩組在腹腔積液改善方面差異無統(tǒng)計學意義(見表4)。

3 討論

胃癌腹腔化療最早在1971年應用，主要是針對容易發(fā)生癌細胞腹腔播散的T3、T4期胃癌患者，旨在殺滅腹腔內(nèi)脫落的游離癌細胞。其作用機制在于:腹腔化療的目的是在腫瘤部位提高藥物濃度，使腫瘤組織直接浸泡在藥液中，在藥物被吸收之前，則可透過細胞的脂質(zhì)膜壁障而被動彌散滲入瘤細胞，增強對腫瘤細胞的殺傷能力。腹腔內(nèi)殘留癌細胞及微小轉(zhuǎn)移灶造成的術(shù)后腹腔內(nèi)復發(fā)顯然不可能通過手術(shù)來預防及根治，而腹腔化療則可能達到這一目的。因此，術(shù)后早期腹腔灌注化療是防治術(shù)后腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移復發(fā)的有效方法。本研究各納入研究間病例納入排除標準相似，同時各研究均對治療前年齡、性別、治療情況等因素進行了基線一致性分析，胃癌術(shù)后早期腹腔灌注化療和全身靜脈化療方案具有可比性。

表3 復發(fā)率的Meta分析結(jié)果Table 3 Meta－analysis of relapse rate

表4 其他指標的Meta分析結(jié)果Table 4 Meta－analysis of other indicators

然而，本研究納入的9篇文獻方法學質(zhì)量不高，無一篇文獻正確描述了具體的隨機方法和正確實施分配隱藏。但由于外科手術(shù)干預的特殊性，往往難以采用隨機方案的隱藏和盲法，故雖然納入的RCT具有發(fā)生偏倚的高度可能性，但對于AGC術(shù)后早期腹腔灌注化療的臨床研究而言，仍可認為是較高質(zhì)量的RCT。

本研究結(jié)果顯示，與單純?nèi)盱o脈化療相比，AGC術(shù)后早期腹腔灌注化療可以提高患者生存率，降低患者術(shù)后復發(fā)率，同時亦可以降低患者惡心嘔吐的發(fā)生率，減輕患者的骨髓抑制和肝腎功能損害，減輕了化療的毒副作用。

本系統(tǒng)評價納入的研究存在以下局限性，可能會影響結(jié)果的論證強度，導致偏倚的可能性大:(1)大多數(shù)研究均未提及樣本量估算的依據(jù)，很多研究樣本量都較小，這將導致檢驗效能低;(2)部分納入的研究在腹腔化療的時間及持續(xù)時限上模糊不清，這對最終的測量指標將會產(chǎn)生一定的影響;(3)由于外科手術(shù)的特殊性，本系統(tǒng)評價納入研究中無一項描述是否實施了隱蔽分組，而不實施或不充分實施隱蔽分組可能會夸大療效;(4)納入研究對部分結(jié)果采用不同的統(tǒng)計量，致使有些試驗不能合并，無法得出統(tǒng)一結(jié)論。但總體而言，本系統(tǒng)評價納入研究質(zhì)量尚可，對結(jié)果有一定的論證強度，但仍需大樣本多中心RCT進一步證實其臨床療效。

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