苦碟子聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者血脂影響研究

李云霞，蔡九英，張雅卓

高脂血癥是動(dòng)脈粥樣硬化 (AS)和冠心病的主要危險(xiǎn)因素之一，他汀類藥物尤其是阿托伐他汀是當(dāng)前治療高脂血癥和防治心腦血管疾病的主要藥物之一。脂質(zhì)代謝紊亂是AS的重要危險(xiǎn)因素。現(xiàn)已證實(shí)，總膽固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)和低密度脂蛋白膽固醇 (LDL－C)水平與AS的形成呈正相關(guān)［1］，高密度脂蛋白膽固醇 (HDL－C)水平與AS的形成呈負(fù)相關(guān)［2］。

苦碟子注射液近年來(lái)廣泛應(yīng)用于臨床，具有擴(kuò)張冠脈血管、增加冠脈血流量、抑制血小板聚集、增加纖溶酶活性及鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用［3］，臨床主要用于治療冠心病、心絞痛及心肌梗死等缺血性心腦血管疾病［4－5］。動(dòng)物研究證實(shí)，苦碟子氯仿提取物具有顯著降低膽固醇水平的作用，并確定其活性成分為三萜皂苷及甾醇的混合物。本研究旨在觀察苦碟子注射液聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者血脂的療效和安全性，為臨床應(yīng)用苦碟子注射液聯(lián)合阿托伐他汀治療不穩(wěn)定型心絞痛提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年5月—2010年5月入住我院心內(nèi)科的200例不穩(wěn)定型心絞痛患者為研究對(duì)象，入選標(biāo)準(zhǔn)參照2000年中華心血管病雜志編輯委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)推薦的不穩(wěn)定型心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)和危險(xiǎn)度分層［6］，心絞痛癥狀發(fā)作時(shí)心電圖有ST－T改變，經(jīng)心電圖、心肌酶譜、心臟彩超等排除急性心肌梗死及其他心臟病，排除嚴(yán)重心力衰竭、肝腎損害及對(duì)苦碟子或其他任何組分過敏者;且所有患者至少2周內(nèi)未服用降脂藥物，近半個(gè)月內(nèi)無(wú)腦血管意外、重大手術(shù)、創(chuàng)傷及其他嚴(yán)重疾病。排除甲狀腺、肝、膽、胰、腎疾病及可能影響血脂的疾病。隨機(jī)分為對(duì)照組98例，治療組102例。對(duì)照組:男58例，女40例，年齡50～86歲，平均 (63.7±7.2)歲，病程2個(gè)月～16年，平均 (4.6±1.8)年，合并高脂血癥86例，糖尿病7例，高血壓5例。治療組:男60例，女42例，年齡50～84歲，平均 (65.4±7.8)歲，病程2個(gè)月～15年，平均 (4.3±1.2)年，其中合并高脂血癥者92例，高血壓者6例，糖尿病者4例。兩組患者在性別、年齡及合并癥方面具有均衡性。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予阿托伐他汀等常規(guī)藥物:阿托伐他汀 (北京紅惠生物制藥股份有限公司，批號(hào):X19990258，片劑)20 mg，1次/d，睡前口服，阿司匹林100 mg口服，1次/d，以及低分子肝素鈣 (鈉)、硝酸酯類、β－受體阻滯劑等;有心力衰竭、心律失常等并發(fā)癥者分別給予強(qiáng)心、利尿、糾正心律失常等對(duì)癥處理，合并高血壓、糖尿病患者分別給予常規(guī)降壓、降糖等治療。治療組在阿托伐他汀治療基礎(chǔ)上給予10%葡萄糖注射液150 ml加苦碟子注射液 (沈陽(yáng)雙鼎制藥有限公司，批號(hào):Z20025449)40 ml靜脈滴注，1次/d。糖尿病患者液體中加用抵消量胰島素，無(wú)心力衰竭者可用0.9%氯化鈉注射液150 ml加苦碟子注射液40 ml靜脈滴注。兩組療程均為14 d。

1.3 觀察指標(biāo)及方法 (1)血脂 (TC、TG、HDL－C、LDL－C):入院后第2天清晨和治療14 d后，分別抽取空腹靜脈全血3 ml，利用瑞士羅氏MODULARP800全自動(dòng)生物化學(xué)分析±s)表示，計(jì)數(shù)資料以率表示。組內(nèi)比較采用配對(duì)設(shè)計(jì)的t檢驗(yàn)，組間比較采用成組設(shè)計(jì)的t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后血脂變化比較 治療后兩組患者的TC、TG、LDL－C水平均下降，HDL－C水平均升高，但對(duì)照組TG下降不明顯，與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。治療后兩組TC、TG、LDL－C及HDL－C水平間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表1)。

2.2 治療前后血液黏稠度變化比較 兩組治療后全血比黏度、血漿比黏度均較治療前明顯下降 (P＜0.05)。治療后，治療組各指標(biāo)均較對(duì)照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表2)。

2.3 不良反應(yīng) 治療組7例出現(xiàn)腹脹，其中3例腹脹并惡心，均逐漸消失，未停藥。1例出現(xiàn)上肢肌痛能耐受，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)、肌酸激酶 (CK)略升高，但未超過正常上限，未停藥。對(duì)照組3例出現(xiàn)輕度頭脹痛，放慢輸液速度后緩解;1例于治療后2 d出現(xiàn)面色潮紅，未予處置，3 d后癥狀消失。兩組均無(wú)注射部位疼痛及血栓性靜脈炎發(fā)生。儀檢測(cè)上述指標(biāo);(2)血液流變學(xué):全血比黏度、血漿比黏度;(3)肝功能、腎功能、血糖、心肌酶學(xué)。

1.4 不良反應(yīng) 詳細(xì)觀察并記錄患者有無(wú)新出現(xiàn)的不良反應(yīng)，即治療前存在且用藥后加重的反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 14.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用 (

表2 兩組治療前后血液黏稠度變化 (±s)Table 2 Comparison of blood viscosity between two groups before and after treatment

表2 兩組治療前后血液黏稠度變化 (±s)Table 2 Comparison of blood viscosity between two groups before and after treatment

注:與治療前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前全血比黏度 血漿比黏度對(duì)照組 98 4.78±0.72 1.88±0.41 4.36±0.81*1.59±0.50血漿比黏度治療后全血比黏度*治療組 102 4.81±0.68 1.86±0.37 4.11±0.67*1.45±0.45*t 0.303 0.362 2.382 2.083 P值值0.762 0.717 0.018 0.039

表1 兩組治療前后血脂指標(biāo)水平比較 (±s，mmol/L)Table 1 Comparison of serum lipids level between two groups before and after treatment

表1 兩組治療前后血脂指標(biāo)水平比較 (±s，mmol/L)Table 1 Comparison of serum lipids level between two groups before and after treatment

注:與治療前比較，*P＜O.05，▲P＞O.05;TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL－C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL－C=低密度脂蛋白膽固醇

組別 例數(shù) 治療前治療后TC TG HDL－C LDL－C對(duì)照組 98 6.11±0.72 3.14±0.64 1.32±0.57 3.98±0.64 5.44±0.71* 3.02±0.52▲ 1.51±0.49* 3.17±0.57 TC TG HDL－C LDL－C*治療組 102 6.17±0.73 3.16±0.57 1.29±0.51 3.99±0.62 5.22±0.67* 2.87±0.45* 1.69±0.54* 2.98±0.48*t 0.585 0.234 0.393 0.112 2.255 2.184 2.466 2.554 P值 0.559 0.816 0.695 0.911 0.025 0.030 0.015 0.011值

3 討論

高脂血癥是冠心病的危險(xiǎn)因素，是動(dòng)脈硬化發(fā)生、發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)。在不穩(wěn)定型心絞痛中，不穩(wěn)定斑塊破裂是重要的病理基礎(chǔ)，而AS斑塊形成與高脂血癥密不可分。高脂血癥本身可以致血管內(nèi)皮 (EC)損傷，EC通透性增加，進(jìn)而允許更多的脂質(zhì)進(jìn)入［7］，導(dǎo)致管壁脂質(zhì)沉積，所以內(nèi)皮功能障礙是 AS 的始動(dòng)環(huán)節(jié)［8－9］，在 AS 病理進(jìn)程中起重要作用［10－11］。

阿托伐他汀是目前眾多他汀類藥物中調(diào)脂療效較好的一個(gè)品種，是一種新型的人工合成的羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑 (HMG－CoA)，主要通過抑制HMG－CoA還原酶的合成，從而抑制體內(nèi)膽固醇的合成;由于細(xì)胞內(nèi)TC含量的減少，刺激細(xì)胞合成低密度脂蛋白 (LDL)的受體加速，使肝臟表面LDL受體數(shù)目增多及活性增強(qiáng)，從而促進(jìn)LDL和極低密度脂蛋白 (VLDL)殘粒通過受體降解途徑代謝，降低血清LDL－C、TG的含量;有效降低血清TG水平，且使血清HDL－C水平升高［12］;阿托伐他汀的分子結(jié)構(gòu)含有一個(gè)苯環(huán)和氮雜環(huán)，進(jìn)入體內(nèi)不需代謝即具有生物活性，其分子量較其他他汀類藥物大，故其具有見效快、降脂作用強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)［13］。

苦碟子異名滿天星、苦荬菜，為菊科植物抱莖苦荬菜的全草。苦碟子注射液是以苦碟子為原料提取精制而成的靜脈注射液，經(jīng)化學(xué)分析，其主要成分為腺苷及黃酮類物質(zhì)。Kim等［14］用苦碟子粉末喂養(yǎng)成長(zhǎng)期雄鼠，喂養(yǎng)8周小鼠血清中的TG、磷脂和TC的含量均有下降。Sohn等［15］用含乙醇的不同飲食分別喂養(yǎng)4組小鼠30 d，發(fā)現(xiàn)苦碟子能降低血清中TC、TG、LDL－C和谷氨酸草酰醋酸酯轉(zhuǎn)氨酶的水平。通過苦碟子注射液對(duì)血瘀證實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)及血管內(nèi)皮素水平的研究，進(jìn)一步探尋苦碟子的作用機(jī)制，結(jié)果顯示:苦碟子能顯著降低血瘀證大鼠全血黏度、血漿黏度、相對(duì)黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)與血管內(nèi)皮素水平，表明苦碟子注射液能明顯改善血瘀證大鼠的血液流變學(xué)及血管內(nèi)皮素水平。

本研究顯示，在阿托伐他汀治療基礎(chǔ)上加用苦碟子注射液治療后，治療組TG較治療前明顯下降，而對(duì)照組TG無(wú)明顯下降，治療后血脂四項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組間均有明顯差異，說(shuō)明苦碟子與阿托伐他汀聯(lián)合降脂作用更強(qiáng)，效果更佳。目前研究已證實(shí)，苦碟子起降脂作用的成分主要是三萜皂苷類 (SISS)。趙艷威等［16］觀察苦碟子注射液對(duì)血脂異常模型大鼠血脂代謝的影響，結(jié)果證實(shí)苦碟子注射液能明顯降低實(shí)驗(yàn)性血脂異常Wister大鼠TG、TC、LDL－C、血栓素A2及脂質(zhì)過氧化物含量，明顯提高HDL－C、前列環(huán)素含量及超氧化物歧化酶活性，亦能使TC/HDL－C及LDL－C/HDL－C比值明顯降低，前列環(huán)素/血栓素A2比值明顯升高。研究還表明，苦碟子注射液可通過增加血脂異常大鼠外周組織細(xì)胞中的膽固醇向肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，以減少膽固醇在外周組織細(xì)胞中的聚集和對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的廣泛性損害，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化;同時(shí)，通過抑制脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生及提高自身抗氧化酶活性發(fā)揮抗AS作用。本研究證實(shí)苦碟子聯(lián)合阿托伐他汀在臨床上的降脂作用更強(qiáng)，優(yōu)于單獨(dú)阿托伐他汀治療;且苦碟子不良反應(yīng)少，能夠降低全血及血漿黏度，改善血流變，是治療不穩(wěn)定型心絞痛的有效藥物。

1 Quig DW，Zilversmit DB.High density lipoprotein metabolism in a rabbit model of hyperalphahpoproteinemia ［J］.Atherosclerosis，2001，76(1):9－19.

2 朱永彪，陳奎生.苦碟子注射液對(duì)急性冠脈綜合征患者血CRP及血管內(nèi)皮功能的影響［J］.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2008，7(4):51－52.

3 宋立人.現(xiàn)代中藥學(xué)大辭典 (上冊(cè))［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2001:1642.

4 林海峰.碟脈靈治療進(jìn)展性腦梗死的臨床研究［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2005，25(6):647－648.

5 肖立中，馬紹椿，黃志，等.碟脈靈注射液對(duì)老年急性心肌梗死患者梗死面積的影響［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2005，24(5):401－402.

6 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).不穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療建議［J］.中華心血管病雜志，2000，28(6):409－412.

7 Panagiotis Kougias，Hong Chai，Peter H.Defensins and cathelicidins:Neutrophil peptides with roles in inflammation，hyperlipidemia and atherosclerosis［J］.Cell Mol Med，2005，9(1):3－10.

8 Taddei S，Virdis A，Ghiadoni L，et al.Effects of antihypertensive drugs on endothelial dysfunction:clinical implications ［J］.Drugs，2002，62(2):265－284.

9 Colome C，Martinez － Gonzalez J，Vidal F，et al.Small oxidative changes in atherogenic LDL concentrations irreversibly regulate adhesiveness of human endothelial cells:effect of the lazaroidU74500A ［J］.Atherosclerosis，2000，149(2):295.

10 Yanga Q，Yima AP，He GW.The significance of endothelium derived hyperpolarizing factor in the human circulation［J］.Curr Vasc Pharmacol，2007，5(1):85 －92.

11 Desjardins F，Balligand JL.Nitric oxide－dependent endothelial function and cardiovascular disease ［J］.Acta Clin Belg，2006，61(6):326－334.

12 辛懷玉，王守棟，黃海真.他汀類藥物在缺血性心血管疾病中非降脂作用的臨床價(jià)值［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2005，11(1):62.

13 趙海松.阿托伐他汀對(duì)糖尿病并不穩(wěn)定型心絞痛患者C－反應(yīng)蛋白的影響及臨床意義［J］.河北醫(yī)藥，2008，30(8):1143.

14 Kim JY，Oh Sewon，Koh JB.Effects of godulbaegi power on growth，protein and lipid concentrations in rats［J］.Hanguk Yongyang Siklyong Hakhoechi，1998，27(3):525.

15 Sohn HS，Jung BM.Effects of Ixeris sonchifolia diet on lipid metabolism and liver function of rats administered with ethanol［J］.Hanguk Yongyang Siklyong Hakhoechi，2001，34(5):493.

16 趙艷威，謝文利，于曉風(fēng)，等.苦碟子皂苷對(duì)高脂血癥大鼠血脂代謝的影響及其抗氧化作用 ［J］.武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，11(3):165－168.