亞砷酸治療難治性惡性淋巴瘤12例臨床療效分析

徐 昕,戴秋新,徐茂忠

(江蘇省江陰市人民醫院血液科,江蘇江陰,214400)

淋巴瘤是一組起源于淋巴結或其他淋巴組織的惡性腫瘤,可分為霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)2大類,組織學可見淋巴細胞和(或)組織細胞的腫瘤性增生,臨床以無痛性淋巴結腫大最為典型,肝脾常腫大,晚期有惡病質、發熱及貧血。淋巴瘤的細胞形態極其復雜[1-2],2008年WHO淋巴瘤新分類中,有80個亞型。由于病變部位和范圍不盡相同,臨床表現很不一致,原發部位可在淋巴結,也可在結外的淋巴組織,例如扁桃體、鼻咽部、胃腸道、脾、骨骼或皮膚等[3]。多數惡性淋巴瘤在治療后2年內復發,并容易出現耐藥,較難治療[4]。因此,關于難治性惡性淋巴瘤的治療藥物探索和挖掘一直為基礎研究和臨床研究的熱點。亞砷酸(三氧化二砷,As2O3)作為新型抗腫瘤藥物之一,近年來廣泛用于白血病,晚期肝癌的治療。本研究旨在探討As2O3聯合化療在難治性惡性淋巴瘤治療中的臨床療效及安全性,為惡性淋巴瘤的治療提供客觀實驗依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年5月～2010年4月期間本院收治的難治性惡性淋巴瘤患者12例,其中男8例,女4例,年齡20～75歲,中位年齡52歲。所有患者診斷均符合《血液病診斷及療效標準》第3版中的難治性惡性淋巴瘤的診斷標準。

12例患者的病理分型為:非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)10例,其中包括B細胞6例(彌漫大B細胞性3例,套細胞性2例,淋巴漿細胞性1例),T細胞4例(T淋巴母細胞性2例,外周T細胞性1例,成人T細胞性1例);混合細胞型霍奇金淋巴瘤(HL)2例,其中包括結節性淋巴細胞為主型1例,結節硬化型1例。參照Ann Arbor分期標準進行分期:Ⅱ期2例,Ⅲ期7例,Ⅳ期3例。

1.2 治療方法

As2O310 mg/d,加入50 g/L葡萄糖注射液500 mL中,靜脈滴注,1次/d,d1～d20。之后進行化療:10例NHL患者選用DHAP(順鉑、阿糖胞苷、地塞米松)方案進行化療,2例HL患者進行ABVD(多柔比星,博來霉素,長春新堿,達卡巴肼)方案進行化療?；熃Y束后休息14 d進入下一周期的治療,所有患者至少治療2個周期。

1.3 療效及不良反應評價

治療前后對患者進行體檢,查胸部X片,B超,CT或MRI,并統計24 h尿量,檢測肝腎功能,血沉等指標。療效評價按照WHO實體瘤療效評價標準,分為完全緩解(CR),部分緩解(PR),穩定(SD)和進展(PD),CR+PR為有效。治療過程中每周期化療前詳細記錄并分析化療過程中出現的臨床不良反應。按照WHO(1981年)抗癌藥物急性亞急性不良反應表現及分級標準,將不良反應分為0～Ⅳ級。

2 結 果

2.1 臨床療效

12例患者均治療2個周期以上,最多治療5個周期,平均3.1個周期。12例患者中,獲CR 1例,PR 7例,SD 2例,PD 2例,有效率為66.7%(8/12)。見表1。

表1 三氧化二砷治療難治性惡性淋巴瘤12例療效分析(例)

2.2 三氧化二砷治療難治性惡性淋巴瘤毒性反應

12例患者中常見的毒性反應包括骨髓抑制,其中白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少的發生率分別為33.3%(4/12)、41.7%(5/12)、16.7%(2/12),經及時使用G-CSF等治療后恢復正常。肝腎功能損傷發生率為41.7%(5/12),經對癥治療均恢復正常。非血液系統不良反應主要為腹脹及食欲下降,經對癥處理后癥狀緩解。見表2。

表2 三氧化二砷治療難治性惡性淋巴瘤毒性反應[例(%)]

3 討 論

淋巴瘤為異質性疾病,臨床亞型不同,細胞遺傳學、分子生物學、臨床表現及治療效果、治療后疾病的轉歸等方面均有較大差異,因此,淋巴瘤的治療也存在復雜性和多樣性。惡性淋巴瘤是淋巴結和淋巴結外部位淋巴組織的免疫細胞腫瘤,來源于淋巴細胞或組織細胞的惡變。在我國惡性淋巴瘤雖相對少見,但近年來新發病例逐年上升,每年至少超過25000例,略高于各類白血病的總和。在美國每年至少發現新病例3萬以上。我國惡性淋巴瘤的死亡率為1.5/10萬,占所有惡性腫瘤死亡位數的第11～13位,與白血病相仿[5]。

霍奇金淋巴瘤多見于青年,兒童少見,首見癥狀常是無痛性的頸部或鎖骨上的淋巴結腫大(占60%～80%),左側多于右側,其次為腋下淋巴結腫大,腫大的淋巴結可以活動,也可互相粘連,融合成塊,觸診有軟骨樣感覺,如果淋巴結壓迫神經,可引起疼痛,少數患者僅有深部而無淺表淋巴結腫大[6]。非霍奇金淋巴瘤可見于各種年齡組,但隨年齡增長而發病增多。男性較女性為多。大多也以無痛性頸和鎖骨上淋巴結腫大為首見表現,但較HL為少。分化不良性淋巴細胞易侵犯縱隔。腫大的淋巴結也可引起相應壓迫癥狀。發熱、消瘦、盜汗等全身癥狀僅見于24%患者。大多為晚期或病變較彌散者。全身瘙癢很少見。除淋巴細胞分化良好型外,NHL一般發展迅速,易發生遠處擴散[7]。

砷是一種氮族金屬元素,具有廣泛的抗瘤譜,目前研究較多的為三氧化二砷,據文獻報道[8],人類使用三氧化二砷治療疾病已有2000多年的歷史。除了用于實體瘤的治療,三氧化二砷還在臨床上被廣泛用于血液系統疾病的治療,并取得了較好的抗癌效果。關于三氧化二砷的抗腫瘤機制有多種,有研究報道[9],三氧化二砷可以通過與蛋白質巰基結合后,使酶失去活性,影響細胞正常代謝過程,導致細胞死亡,進而誘導腫瘤細胞的凋亡。三氧化二砷還可以通過增強細胞周期依賴激酶抑制劑P21與細胞周期依賴激酶cdc-2的結合,令細胞周期受阻,進而達到抑制腫瘤細胞增殖分化的作用。還有研究表明,三氧化二砷可以在一定程度內誘導腫瘤細胞分化,抑制端粒酶的活性,抑制腫瘤新生血管的生成,直接損傷DNA。

目前臨床上的難治性惡性淋巴瘤患者大多已接受過數個療程的化療,療效并不理想。因此探索一種治療效果好,不良反應率低,成本低的治療藥物及方法十分必要。本研究結果顯示,將三氧化二砷聯合化療治療難治性惡性淋巴瘤的總有效率為66.7%,不良反應包括骨髓抑制,其中白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、肝腎功能損傷、胃腸道反應等化療常見的不良反應。由于客觀條件等原因,本研究入組病例較少,且未設單純放療的對照組,因此僅能說明應用三氧化二砷治療難治性惡性淋巴瘤臨床療效良好,不良反應經過對癥治療后能得到有效控制,還不能證明其在治療方面是否由于單純化療的治療方法。在今后的研究中,我們將適當增加治療例數,為患者進行病例分型,并設對照組,進一步探索三氧化二砷在難治性惡性淋巴瘤治療中的臨床療效。

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