國(guó)產(chǎn)唑來(lái)膦酸治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床療效觀察

鄒 群,童曉文

(上海市同濟(jì)醫(yī)院乳腺科,上海,200065)

乳腺癌已成為目前女性腫瘤發(fā)病率的第1位,而乳腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以骨轉(zhuǎn)移最為多見(jiàn)[1]。骨轉(zhuǎn)移臨床癥狀以骨痛、骨病灶破壞、生活能力下降為主,大大影響患者的預(yù)后[2]。因此,減輕骨痛癥狀,緩解及修復(fù)骨破壞,改善生活質(zhì)量是治療骨轉(zhuǎn)移的首要問(wèn)題。唑來(lái)膦酸是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的有效治療骨轉(zhuǎn)移的雙磷酸鹽類藥物,本國(guó)國(guó)產(chǎn)的唑來(lái)膦酸(因力達(dá))治療效果肯定,費(fèi)用低廉,成為近年來(lái)治療骨轉(zhuǎn)移的特異性藥物。本院對(duì)24例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者單純應(yīng)用因力達(dá)治療6個(gè)周期,并進(jìn)行了回顧性分析,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年7月～2011年4月本院收治的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移女性患者24例,年齡34～86歲,中位年齡52.3歲,原發(fā)病灶均為乳腺癌,且近3月內(nèi)均未進(jìn)行化療及放療,評(píng)估生存時(shí)間大約1年。病理學(xué)診斷結(jié)果:浸潤(rùn)性乳腺癌18例,小葉原位癌1例,粘液性癌1例,惡性葉狀囊肉瘤 1例,混合型癌1例,乳頭濕疹樣癌1例,合并其他臟器惡性腫瘤1例。乳腺癌病灶分布:單側(cè)乳房單發(fā)病灶20例,單側(cè)乳房多發(fā)病灶1例,雙側(cè)乳腺癌3例。骨轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間分類:與原發(fā)病灶同時(shí)發(fā)現(xiàn)5例,原發(fā)病灶發(fā)生后5年內(nèi)發(fā)生3例,原發(fā)病灶發(fā)生后5年以后發(fā)生14例,原發(fā)病灶發(fā)生后10年內(nèi)發(fā)生2例,其中雙側(cè)乳腺癌以第1次發(fā)生病灶的時(shí)間為標(biāo)準(zhǔn)。24例患者均經(jīng)過(guò)X線平片、CT掃描、MRI掃描、放射性核素骨掃描(SPECT)檢查明確診斷為骨轉(zhuǎn)移,剔除可疑病例,其中骨轉(zhuǎn)移病灶單灶性10例(肋骨轉(zhuǎn)移5例,四肢骨轉(zhuǎn)移3例,脊椎骨轉(zhuǎn)移2例),多發(fā)性病灶 14例。骨痛的疼痛分級(jí):輕度疼痛4例,中度疼痛16例,嚴(yán)重疼痛4例。活動(dòng)能力分級(jí):自如2例,受限15例,嚴(yán)重受限4例,完全受限3例。骨轉(zhuǎn)移病灶分級(jí):溶骨性破壞15例,成骨性改變2例,混合性改變7例。

1.2 治療方法

國(guó)產(chǎn)唑來(lái)膦酸注射液(因力達(dá),山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司生產(chǎn))4 mg加入0.9%生理鹽水100 mL中靜脈滴注15 min,每4周1次,持續(xù)治療6個(gè)周期后評(píng)估療效及不良反應(yīng)。期間不進(jìn)行放化療治療,原內(nèi)分泌治療的病例繼續(xù)原治療,無(wú)其他治療方法加入。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 止痛療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):疼痛分級(jí)按照患者的主訴分級(jí)法(VRS),分為0級(jí):無(wú)疼痛;1級(jí):輕度,雖然疼痛但可以耐受,能正常生活,睡眠不受干擾;2級(jí):中度,疼痛明顯,不能耐受,要求服用止痛劑,睡眠受到嚴(yán)重的干擾;3級(jí):重度,疼痛劇烈,不能耐受,需要服用止痛劑,睡眠受到嚴(yán)重干擾,可伴有植物神經(jīng)功能紊亂或被動(dòng)體位。止痛療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):顯效:疼痛減輕2級(jí)差別以上;有效:疼痛減輕1級(jí)差別;無(wú)效:疼痛減輕,但療程中又恢復(fù)至原來(lái)程度或疼痛加重。

1.3.2 骨轉(zhuǎn)移病灶療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):完全緩解(顯效):X 線平片、CT 、MRI、SPECT 檢查均提示所有病灶消失,至少4周;部分緩解(有效):溶骨性病灶的體積部分減少,或病灶再成骨鈣化,或腫瘤侵犯病灶的密度降低,至少4周;無(wú)變化(無(wú)效):病灶無(wú)變化,病情無(wú)進(jìn)展;進(jìn)展:病灶增大或出現(xiàn)新的病灶。

1.3.3 生活活動(dòng)能力療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):0級(jí):活動(dòng)自如;1級(jí):活動(dòng)輕度受限,生活能夠自理;2級(jí):活動(dòng)明顯受限,需要幫助;3級(jí):活動(dòng)完全受限,臥床不起。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):顯效:活動(dòng)能力提高2級(jí)及以上;有效:活動(dòng)能力提高1級(jí);無(wú)效:活動(dòng)能力未提高或下降。總有效率(%)=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.4 一般狀況評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)KPS功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。比較治療前后一般狀況改善情況。

1.3.5 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):觀察治療前后血液學(xué)指標(biāo)異常率變化,包括血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血清鈣磷值以及腫瘤指標(biāo)(甲胎蛋白,癌胚抗原,糖類蛋白CA-153)。異常率(%)=異常例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 骨痛、骨轉(zhuǎn)移病灶及生活活動(dòng)能力的療效

唑來(lái)膦酸治療患者骨痛、骨轉(zhuǎn)移病灶、生活活動(dòng)能力的總有效率分別為83.3%、66.7%、75.0%。見(jiàn)表1

表1 骨痛、骨轉(zhuǎn)移病灶、生活活動(dòng)能力的療效[例(%)]

2.2 治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常率變化情況

唑來(lái)膦酸治療后,患者血液指標(biāo)異常例數(shù)均較治療前有所減少,異常率有下降趨勢(shì),但治療前后比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常率變化[n(%)]

2.3 骨相關(guān)事件(SREs)的評(píng)價(jià)

治療過(guò)程中出現(xiàn)病理性骨折2例,治療后好轉(zhuǎn);脊髓壓迫癥狀1例,病情無(wú)進(jìn)展。

2.4 一般狀況改善情況

治療后KPS評(píng)分(72.5±13.8)明顯高于治療前(54.3±16.5),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5 不良反應(yīng)

24例病例中,出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)1例(4.2%),肌肉關(guān)節(jié)酸痛2例(8.3%),全身及末梢水腫1例(4.2%),經(jīng)對(duì)癥處理均好轉(zhuǎn)消失。

3 討 論

骨轉(zhuǎn)移是乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的常見(jiàn)部位,大約65～75%的乳腺癌患者最終會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移,多見(jiàn)于肋骨、脊柱(椎)、股骨和骨盆,早期無(wú)明顯疼痛癥狀,常于定期檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。SPECT常易于早期發(fā)現(xiàn),但只表現(xiàn)為放射核素的聚集,X線、CT、MRI均未見(jiàn)明顯骨破壞及溶骨表現(xiàn),并常于臨床疼痛及骨破壞表現(xiàn)之前6月發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)異常[3]。研究發(fā)現(xiàn),腫瘤細(xì)胞釋放破骨細(xì)胞活性因子,刺激破骨細(xì)胞活躍吸收骨質(zhì),導(dǎo)致骨溶解破壞、骨密度降低,破壞了骨功能,少部分還表現(xiàn)為成骨形式,臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性、進(jìn)展性加劇的局部疼痛、骨功能性活動(dòng)障礙、脊髓壓迫、高鈣血癥,以及病理性骨折等骨相關(guān)事件(SREs),嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,直接或間接威脅生命[4]。緩解疼痛,預(yù)防和治療病理性骨折,改善生活質(zhì)量,延長(zhǎng)生存期是治療骨轉(zhuǎn)移的主要目標(biāo)。目前針對(duì)乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移情況有多種治療方法,包括化療、放療、放射性核素治療、內(nèi)分泌治療、對(duì)癥止痛,以及手術(shù)治療等,其中放療和雙磷酸鹽藥物治療是目前公認(rèn)的有效手段[5]。

唑來(lái)磷酸是雙磷酸鹽藥物家族的最新成員,為第3代產(chǎn)物,也是目前國(guó)際治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的常用有效藥物,明顯優(yōu)勢(shì)于第1代和第2代雙磷酸鹽[6-7]。目前對(duì)于唑來(lái)磷酸的作用機(jī)理已有了清楚的認(rèn)識(shí),主要包括以下幾個(gè)方面:①通過(guò)吸附于骨質(zhì)中的羥磷灰石晶體聚集于骨基質(zhì)中,抑制破骨細(xì)胞的活化能力,同時(shí)活化破骨細(xì)胞的增生來(lái)抑制骨吸收,調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的雙相能力,阻斷破骨細(xì)胞對(duì)礦化骨和軟骨的吸收,減少骨基質(zhì)生長(zhǎng)因子的釋放,或抑制惡性腫瘤細(xì)胞黏附骨基質(zhì)的能力。②抑制破骨細(xì)胞前體而轉(zhuǎn)化為成熟的破骨細(xì)胞,抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨小梁的溶解和破壞,阻滯惡相腫瘤細(xì)胞引起的溶骨性病變,減少骨吸收,減輕骨疼痛,降低高鈣血癥,從而降低骨相關(guān)事件的發(fā)生率。③抑制破骨細(xì)胞的合成釋放的致痛介質(zhì),抑制骨痛的發(fā)生。近來(lái)發(fā)現(xiàn),唑來(lái)磷酸還有直接的抗惡性腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),以及預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的作用,預(yù)防性應(yīng)用唑來(lái)磷酸推遲了惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的時(shí)間[8]。乳腺癌患者長(zhǎng)期進(jìn)行內(nèi)分泌治療,尤其對(duì)于老年女性患者而言,骨質(zhì)疏松發(fā)生率高,骨轉(zhuǎn)移也容易發(fā)生在疏松的骨質(zhì)中。國(guó)外多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)對(duì)唑來(lái)膦酸用于預(yù)防乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行了研究,并得到肯定結(jié)果[9]。長(zhǎng)期應(yīng)用唑來(lái)膦酸,增加了藥物不良反應(yīng),本研究使用6個(gè)周期的唑來(lái)膦酸,較國(guó)內(nèi)外多家研究的3個(gè)周期延長(zhǎng),未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng),發(fā)熱、肌肉酸痛等經(jīng)對(duì)癥處理后消失,無(wú)后遺癥[10]。

[1] 肖 峰,高 文,吳翼偉,等.45例乳腺癌患者術(shù)后全身骨顯像的臨床價(jià)值研究[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2009,13(8):100.

[2] 秦繼勇,李康明,侯 宇,等.乳腺癌術(shù)后首發(fā)骨轉(zhuǎn)移的臨床研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2009,17(4):669.

[3] 于世英.惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷與治療[M].北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2006:149.

[4] 蔣愛(ài)梅,邢海霞,普 萍,等.三種乳腺癌骨轉(zhuǎn)移模型復(fù)制方法比較研究[J].昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),28(1):14.

[5] Mystakidou K,Katsouda E,Parpa E,et al.Randomized,open label,prospective study on the effect of zoledronic acid on the prevention of bone metastases in patients with recurrent solid tumors that did not present with bone metastases at baseline[J].Med Oncol,2005,22(2):195.

[6] 張偉濱.骨轉(zhuǎn)移性腫瘤的治療策略[J].實(shí)用腫瘤雜志,2008,23(4):290.

[7] M atsumoto S,Kimum S,Segawa H,et al.Efficacy of the third-generation bisphosphonate,zoledronic acid alone and combined with anti-cancer agents against small cell lung cancer lines[J].Lung Cancer,2005,47(1):31.

[8] Lee SR,Gordon DH,Dugan W Jr,et al.Zoledronic acid is superior to pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion[J].Cancer,2004,100(1):36.

[9] Reid DM,Devogelaer JP,Saag K,et al.Zoledronic acid and risedronate in the prevention and treatment of glucocorticoid-in-duced osteporosis(HORIZON):a multicentre,double-blind,double-dummy,randomized controlled trail[J].Lancet,2009,373(9671):1253.

[10] Parles K.Regarding”recommendations for zoledronic acid treatment of patients with bone metastases”[J].Oncologist,2005,10(5):304.