替吉奧聯合紫杉醇二線治療復發及轉移性胃癌臨床療效觀察

莊 民,張為民,劉小青

(江蘇省連云港市第一人民醫院腫瘤科,江蘇連云港,222003)

晚期復發、轉移性胃癌患者體質一般較差,腫瘤全身負荷大,預計生存期較短,治療以全身化療為主,但患者大多接受過一線化療,由于腫瘤耐藥療效較差。目前胃癌常用化療藥物主要包括氟尿嘧啶類及其衍生物、鉑類、紫杉類、喜樹堿、阿霉素類等。替吉奧(S-1)為氟尿嘧啶前藥替加氟及2種生物調節劑吉美嘧啶、奧替拉西鉀按摩爾比例混合組成,是日本Taiho公司最先研制成功的一種口服抗癌新藥,1999年被日本批準用于晚期胃癌的一線治療。本科于2010年1月～2011年5月嘗試使用國產替吉奧即維康達單藥或聯合紫杉醇治療復發、轉移性胃癌16例,近期療效較好,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年1月～2011年5月本院收治的復發、轉移性胃癌患者16例,男9例,女7例,年齡44～82歲,中位年齡64歲,16例患者中10例經手術根治后,至少1個方案行術后輔助化療失敗后腫瘤復發轉移,另6例胃癌患者診斷時已發現為遠處轉移,4例肝轉移,2例左鎖骨上淋巴結轉移。所有患者均經病理診斷,未手術治療患者經胃鏡組織活檢或淋巴結穿刺活檢證實。所有患者均行不同周期化療,2周期內如出現腫瘤進展(PD)者即停止化療或換用其他方案,部分緩解(PR)或穩定(SD)患者化療至腫瘤進展,均經影像學評估有可測量病灶。

1.2 治療方法

1.2.1 化療方案選擇:根據患者既往治療用藥情況選擇化療方案,既往用過氟尿嘧啶或其衍生物如希羅達者(4例)本次化療仍可使用替吉奧即維康達(山東新時代制藥公司);既往使用多西他賽或者鉑類藥物者(12例)本次化療使用替吉奧聯合紫杉醇。

1.2.2 化療方案:聯合化療選用紫杉醇135 mg/m2d1,靜脈注射。替吉奧按體表面積決定用藥劑量,體表面積<1.25 m2,替吉奧40 mg,2次/d;體表面積1.25～1.5 m2,替吉奧50 mg,2次/d;體表面積>1.5 m2,替吉奧60 mg,2次/d。聯合化療患者連服1～14 d,休息1周,每33周為1療程。年齡>65歲患者,替吉奧劑量每天總量減少20 mg。根據血常規、肝腎功能、毒副反應等情況隨時調整劑量,并積極對癥處理。。

1.3 評價標準

療效評估參照WHO實體瘤評估統一標準進行判定:所有病灶完全消失,至少維持4周,提示病情完全緩解(CR);雙徑可測量病灶,各病灶最大徑乘積之和縮小50%以上,單徑可測量病灶,最大徑之和減少50%,最少維持4周,提示病情部分緩解(PR);雙徑可測量病灶各病灶最大徑乘積之和縮小不足50%或增大不超過25%,單徑可測病灶最大徑之和減少不足50%或增大不超過25%,至少維持4周,提示病情穩定(SD);1個或多個病灶增大超過25%或出現新病灶,提示病情進展。近期不良反應按WHO統一判定標準分為0～4度。所有患者于2周期化療前后行影像學對比評價。

2 結 果

2.1 療效

以化療前后影像學資料為判定標準。16例胃癌患者中4例(25.00%)達PR,7例(43.75%)病灶穩定,5例(31.25%)腫瘤進展。所有患者中無1例CR。總有效率為25.0%,臨床獲益率68.75%。患者生活質量顯著改善,癥狀改善。通過隨訪知3例PR患者生存時間已超過半年。

2.2 不良反應

近期不良反應包括急性和亞急性不良反應,由表1可見,患者治療后毒副反應較輕,大部分毒性反應為0～2度。3度不良反應僅占全部毒副作用的7.14%,4度毒副作用極微。見表1。

表1 毒副反應發生情況(例)

3 討 論

替吉奧(S-1)由替加氟、吉莫斯特、奧替拉西鉀按摩爾比1:0.4:1混合組成。替加氟為5氟尿嘧啶(5-Fu)的前藥,可以在體內轉化為5-氟尿嘧啶,吉莫斯特可以抑制二氫嘧啶脫氫酶(DPD酶)的活性,從而減少體內5-Fu的降解,提高5-Fu的血藥濃度。奧替拉西鉀口服后分布于胃腸道,通過抑制乳清酸磷酸核糖轉移酶的活性,阻止5-Fu的磷酸化而減少5氟尿嘧啶的胃腸道毒性[1]。由于替吉奧把前藥和酶抑制劑結合在一起,因此替吉奧在臨床應用中顯示出較高的抗癌活性且胃腸道毒性降低。前不久日本2項替吉奧單藥一線治療進展期胃癌的Ⅱ期臨床試驗結果顯示替吉奧單藥總有效率分別為44%和49%,中位生存時間為207 d,1年和2年的總生存率分別為36%和14%,化療毒副反應較輕[2-3]。2008年日本一項替吉奧一線治療晚期胃癌的Ⅲ期臨床試驗(SPIRITS trial)得出替吉奧聯合順鉑優于替吉奧單藥,而且替吉奧聯合順鉑的中位生存期為13個月[4],2007年有人通過JCOG9912試驗得出替吉奧療效高于氟尿嘧啶持續靜滴。基于上述多個臨床試驗的結果,日本國內已將替吉奧聯合順鉑作為晚期胃癌一線治療的標準方案。在多國中心Ⅲ期臨床試驗(FLAGS trial)治療晚期胃癌或胃食管癌中,比較2種方案(替吉奧聯合順鉑靜脈滴注與氟尿嘧啶聯合順鉑靜脈滴)治療效果時發現,雖然替吉奧聯合順鉑治療總生存率未優于氟尿嘧啶靜滴聯合順鉑治療,但替吉奧聯合順鉑提高了化療安全性[5]。

鑒于替吉奧聯合順鉑方案治療晚期胃癌的成功,替吉奧和非鉑類藥物聯合如紫杉類、伊立替康等治療晚期胃癌的臨床研究也倍受關注。有個案報告晚期胃癌患者出現腹膜種植、肝臟多發轉移者,經替吉奧聯合紫杉醇化療后接受手術治療外加術后輔助治療,其生存率得以延長[6-7]。另有個案報告替吉奧聯合順鉑一線治療失敗后,使用紫杉醇周劑量治療取得成功[8]。一項紫杉醇聯合替吉奧治療晚期胃癌伴腹膜轉移的先期研究報告有效率44%,腹膜轉移灶消失率38%,總生存時間555 d。入組16例患者中9人成功獲得手術切除[9]。2010年日本一項Ⅱ期臨床研究報告顯示,周劑量紫杉醇聯合替吉奧治療晚期胃癌總有效率達46.3%,隨訪3年,中位PFS為6個月,中位生存時間為14.3個月[10]。最近韓國紫杉醇、替吉奧、順鉑三藥聯合方案治療晚期胃癌Ⅱ期臨床試驗報告總有效率59.1%,中位PFS為9.4個月,總生存時間11.2個月[11]。綜合上述文獻,替吉奧聯合紫杉醇治療晚期胃癌已顯示出一定的優勢。

本研究于以國產替吉奧(維康達)聯合紫杉醇二線治療復發、轉移性胃癌16例,有效率雖然只有25%,但是初步結果顯示患者臨床獲益率較高,達68.75%,生活質量改善明顯,毒副反應較輕,且可耐受。因此,本研究認為替吉奧聯合紫杉醇作為復發、轉移性胃癌的二線化療有一定的優勢。雖然本研究使用替吉奧(維康達)時間較短,病例數相對較少,但是結合文獻,本研究認為替吉奧聯合紫杉醇二線治療復發、轉移性胃癌值得進一步研究。

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