α干擾素治療慢性乙型病毒性肝炎療效的臨床觀察

劉光俊,潘志敏,王 軍,曹靈芝,王 興

(江蘇省蘇北人民醫(yī)院新區(qū)分院傳染科,江蘇揚(yáng)州,225006)

乙型肝炎病毒(HBV)的持續(xù)存在是慢性乙型肝炎(CHB)反復(fù)發(fā)作的根本原因,有效的抗病毒治療是根治CHB的關(guān)鍵。IFN-α是最早用于治療CHB的抗病毒治療的藥物,能清除患者體內(nèi)乙肝病毒、阻止病情進(jìn)一步發(fā)展,降低重型肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝癌發(fā)生率,提高患者生存率,目前已被廣泛應(yīng)用于臨床。為探討IFNα-2b治療CHB臨床經(jīng)驗(yàn),作者對(duì)本院83例CHB患者使用IFNα-2b治療效果進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有病例均為本院傳染科收治的CHB患者,診斷符合2005年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)制訂的慢性乙型肝炎防治指南的診斷分型標(biāo)準(zhǔn)[1]。排除:血清抗、HAV、抗HCV 、抗HDV、抗HEV陽(yáng)性;合并肝硬化、肝細(xì)胞癌、重度脂肪肝、伴有其他嚴(yán)重疾病(如惡性腫瘤,嚴(yán)重的肺疾病,不穩(wěn)定型糖尿病)、自身免疫性疾病及精神病家族史等。

1.2 分組

CHB患者123例,男性74例,女性 49例,年齡18～65歲,平均(37.9±9.94)歲。所有患者隨機(jī)分為干擾素治療組和保肝治療組,其中治療組83例,男性50例,女性33例,男:女約為1.5:1,平均年齡(38.4±7.85)歲;保肝組 40例,男性24例,女性16例,男:女為1.5:1,平均年齡(37.8±9.47)歲。

1.3 治療方法

治療組給予IFNα-2b 500萬(wàn)u肌注1次/d,1個(gè)月后改隔天1次,總療程12個(gè)月;保肝組僅常規(guī)使用降酶、保肝及其他對(duì)癥處理等治療,不使用任何抗病毒及免疫調(diào)節(jié)劑。

1.4 檢測(cè)方法

肝功能檢測(cè)使用日立7076全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀檢測(cè),檢測(cè)試劑由北京利德曼公司提供;HBV血清標(biāo)志物用 ELISA法檢測(cè),美國(guó)BiotekX800酶標(biāo)儀讀數(shù),試劑由北京萬(wàn)泰生物藥業(yè)股份有限公司公司提供;血清HBV-DNA定量采用Bioer Line-gene質(zhì)子熒光PCR擴(kuò)增儀測(cè)定,試劑由深圳匹基公司提供。

1.5 觀察項(xiàng)目

2組在治療前、治療完成后、12個(gè)月隨訪各查1次肝功能、HBV血清標(biāo)志物及HBV-DNA定量檢測(cè),比較治療前后ALT水平和HBV-DNA拷貝數(shù)對(duì)干擾素療效的影響,觀察不良反應(yīng)。

1.6 效果判斷

完全應(yīng)答:按血清HBVDNA陰性、HBeAg轉(zhuǎn)陰且ALT正常;無(wú)應(yīng)答:指上述3項(xiàng)中無(wú)任何1項(xiàng)達(dá)標(biāo);部分應(yīng)答:介于完全應(yīng)答、無(wú)應(yīng)答之間。

2 結(jié) 果

治療后2組應(yīng)答情況比較見(jiàn)表1。

表1 2組應(yīng)答情況比較

治療后2組ALT復(fù)常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較見(jiàn)表2。

表2 治療后2組ALT復(fù)常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較

治療組中,完全應(yīng)答、部分應(yīng)答、無(wú)應(yīng)答患者年齡均數(shù)有極顯著性差異(P<0.01);兩兩間比較:完全應(yīng)答與部分應(yīng)答、部分應(yīng)答與無(wú)應(yīng)答、完全應(yīng)答與與無(wú)應(yīng)答患者年齡均數(shù)有顯著性差異(P<0.05)。

治療組HBV-DNA拷貝數(shù)與應(yīng)答情況的關(guān)系見(jiàn)表3。

表3 治療組HBV-DNA拷貝數(shù)與應(yīng)答情況的關(guān)系

治療組HBV-DNA拷貝數(shù)與療效的關(guān)系見(jiàn)表4。

表4 治療組HBV-DNA拷貝數(shù)與HBV-DAN陰轉(zhuǎn)率的關(guān)系

治療組ALT水平與療效的關(guān)系見(jiàn)表5。

表5 治療組ALT水平與HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率的關(guān)系

12個(gè)月隨訪ALT復(fù)常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率見(jiàn)表6。

表6 12個(gè)月隨訪ALT復(fù)常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率

12個(gè)月隨訪應(yīng)答情況見(jiàn)表7。

表7 12個(gè)月隨訪應(yīng)答情況

不良反應(yīng):主要為發(fā)熱等流感樣癥狀,表現(xiàn)為乏力、頭昏痛、肌肉關(guān)節(jié)酸痛等,部分患者有胃腸道癥狀、脫發(fā)、皮疹等癥狀,均未作特殊處理很快恢復(fù)正常;極少數(shù)患者出現(xiàn)一過(guò)性白細(xì)胞、血小板減少等,經(jīng)對(duì)癥處理、調(diào)整劑量很快恢復(fù)正常,治療組無(wú)1例因?yàn)椴涣挤磻?yīng)嚴(yán)重而停止治療。

3 討 論

慢性乙肝的主要治療目標(biāo)是清除或抑制HBV,從而減少其致病性和傳染性,近期目標(biāo)是減輕炎癥活動(dòng),防治肝功能失代償;遠(yuǎn)期目標(biāo)是阻斷肝硬化和(或)肝細(xì)胞癌,最終延長(zhǎng)生存期和提高生存質(zhì)量。

IFNα-2b具有增強(qiáng)清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒的二重作用。IFNα-2b抑制HBV復(fù)制的主要作用靶點(diǎn)是HBV-DNA,可通過(guò)其受體誘導(dǎo)病毒感染的靶細(xì)胞激活胞內(nèi)抗病毒蛋白基因,轉(zhuǎn)錄出相應(yīng)的mRNA,并產(chǎn)生2'5'寡腺甘酸合成酶(2'5'OAS)、蛋白激酶及磷酸二酯酶,阻斷了mRNA翻譯的啟動(dòng),使病毒蛋白合成減少,病毒生長(zhǎng)受抑制[2-3]。本組抗病毒治療結(jié)束時(shí),治療組完全應(yīng)答率明顯高于保肝組,而無(wú)應(yīng)答率明顯低于保肝組,并且治療組ALT復(fù)常率、HBVDNA轉(zhuǎn)陰率和HBeAg轉(zhuǎn)陰率均明顯高于對(duì)照組,差異有顯著性,顯示了HBV指標(biāo)轉(zhuǎn)移與IFNα-2b治療有明確的關(guān)系,肯定了 IFNα-2b對(duì)HBV復(fù)制有明顯的抑制作用,同時(shí)還可以抑制病毒蛋白的表達(dá),減輕肝組織炎癥。

研究表明,處于免疫清除期的CHB患者適合抗病毒治療。免疫清除期患者ALT水平隨著免疫反應(yīng)狀態(tài)的不同而呈現(xiàn)“升高、降低、復(fù)常”的動(dòng)態(tài)變化,是CHB患者免疫反應(yīng)比較直觀的指標(biāo),ALT水平較高的患者免疫反應(yīng)較強(qiáng),ALT水平較低的患者免疫反應(yīng)較弱,ALT正常的患者免疫反應(yīng)更弱。作者也發(fā)現(xiàn),治療前較高水平ALT的患者,其HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率均明顯高于較低水平ALT的患者。免疫清除期HBV-DNA處于低復(fù)制期,HBV-DNA拷貝數(shù)越低,患者對(duì)HBV有較好的免疫應(yīng)答,因此HBVDNA拷貝數(shù)越低的患者其完全應(yīng)答率越高,并且HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率也越高。提示使用IFNα-2b治療CHB要注意選擇適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī),以最小的成本獲得更為有效的治療效果,為患者提供更為合理的治療方案。作者觀察到干擾素的療效與患者的性別、年齡也有關(guān)系。在治療組中,男性完全應(yīng)答率明顯低于女性;完全應(yīng)答、部分應(yīng)答、無(wú)應(yīng)答患者的年齡均數(shù)有顯著性差異,顯示年齡越輕治療效果越好;說(shuō)明女性、年輕患者、治療前較高水平ALT和較低水平的HBV-DNA拷貝數(shù)的患者對(duì)IFNα-2 b有更好的治療反應(yīng),與國(guó)內(nèi)其他文獻(xiàn)報(bào)道一致[4-5]。

研究表明,IFNα-2 b雖可抑制病毒的復(fù)制,但不能清除體內(nèi)的cccDNA或整合入宿主基因內(nèi)的病毒基因,當(dāng)免疫作用消除后,病毒復(fù)制又被激發(fā),使用短療程干擾素治療慢性乙肝療效欠理想[6]。適當(dāng)延長(zhǎng)療程可提高應(yīng)答率,對(duì)已發(fā)生治療應(yīng)答的患者,適當(dāng)延長(zhǎng)鞏固治療有助于提高持續(xù)應(yīng)答率,減少?gòu)?fù)發(fā)的機(jī)會(huì);對(duì)部分應(yīng)答的患者,延長(zhǎng)療程可有助于提高HBVM血清學(xué)轉(zhuǎn)換率[7]。我國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病學(xué)分會(huì)于2005年聯(lián)合制定的慢性乙型肝炎防治指南[1]均推薦干擾素療程應(yīng)為12個(gè)月。本組采用1年療程,治療結(jié)束跟蹤隨訪12個(gè)月,治療組的完全應(yīng)答率、部分應(yīng)答率、HBV-DNA、HBeAg轉(zhuǎn)陰轉(zhuǎn)陰率無(wú)明顯下降。表明延長(zhǎng)療程可以有助于提高應(yīng)答率、減少?gòu)?fù)發(fā)機(jī)會(huì)。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南[J].中華傳染病雜志,2005,23:421.

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[5] 付萬(wàn)智.干擾素治療慢性乙型病毒性肝炎療效觀察[J].寄生蟲(chóng)病與感染性疾病,2007,5(1):9.

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[7] 萬(wàn)謨彬,翁心華.干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議[J].中華傳染病雜志,2010,28(4):193.