2011年歐洲器官移植年會薈萃

林 濤，王 莉

(四川大學華西醫院泌尿外科，四川成都610041)

第十五屆歐洲器官移植年會(ESOT)于2011年9月在現代工業革命之父、蒸汽機的發明者瓦特先生的故鄉——英國格拉斯哥舉行。交流內容涵蓋器官移植的臨床、基礎以及倫理等諸多方面，共收入摘要1305篇，其中發言報告798篇，海報507篇。本文就其中腎移植的相關內容做一紀要。

1 新型免疫抑制劑

新型免疫抑制劑是本屆會議的一大亮點。Belatacept是CTL相關抗原4的融合免疫球蛋白，通過阻斷共刺激分子CD28與CD80/CD86的結合從而阻止T細胞的活化。2011年6月，Belatacept已被美國FDA批準為移植后免疫抑制用藥，是10年以來首個FDA批準用于該領域的產品。本次會議共有6個全球多中心Belatacept試驗結果做了大會發言。在Belatacept與環孢素(CsA)對比的多中心、前瞻性隨機對照試驗中(BEBEFIT研究)，666例受者被隨機分為強化Belatacept組、非強化Belatacept組以及CsA組，結果發現Belatacept組在早期的急性排斥反應發生率高于CsA組，但1年以后3組并無明顯差別，3組移植物和患者的存活率相似，而Belatacept組受者腎功能顯著優于環孢素組。對擴大標準腎移植(ECD)進行的為期3年的3期臨床試驗中(BENEFIT-EXT研究)，Belatacept組與 CsA組在排斥反應、人腎存活率等方面沒有明顯差別，但Belatacept組受者腎功能顯著優于后者。在安全性評價中，Belatacept組的移植后淋巴細胞增殖性疾病(PTLD)和結核病發生率高于CsA組，而接受非強化Belatacept方案受者的死亡率和嚴重感染發生率均低于CsA和強化 Belatacept組。BENEFIT和 BENEFIT-EXT研究中共有337例受者術前即診斷為糖尿病，這類患者中使用Belatacept者的帶功存活率以及腎功能均明顯優于CsA組。抗體介導的排斥反應目前被認為是移植腎存活的主要障礙之一，美國Emory大學的Larsen等觀察了BENEFIT和BENEFIT-EXT研究中受者體內的供者特異性抗體(DSA)產生情況，發現術后3年Belatacept組抗體檢出率為2% ～3%，而CsA組的檢出率為7% ～9%，使用Belatacept的受者體內有關抗體生成的基因表達較CsA下調。另一項研究則對比了鈣調素抑制劑(CNI)轉換為Belatacept的臨床結果，162例接受CNI治療且腎功能穩定的患者，術后1年隨機分為轉換Belatacept組和CNI繼續治療組，結果發現轉換為Belatacept的受者腎功能持續改善，轉換1年后沒有受者出現新發排斥反應。

Alefacept是另一個通過抑制CD2-LFA3共刺激分子來影響T細胞活化的藥物，同時可導致記憶T細胞凋亡。Alefacept目前主要用于銀屑病的治療，本次大會報道了2個用于腎移植的試驗研究，發現對普通腎移植患者似乎沒有明顯優勢，但其獨特的作用機制有可能對選擇性的移植受者帶來益處。

Tofacitinib(原名CP-690，550)是一種口服Janus激酶3(JAK3)抑制劑，可以影響多種細胞因子的信號傳導，從而抑制免疫反應。會議報道了該藥的全球多中心2期臨床試驗結果，這也是本次大會的最佳發言之一。322例腎移植受者隨機分為Tofacitinib組和CsA組，隨訪12個月，結果發現Tofacitinib治療的患者在腎功能和慢性移植物腎病方面要顯著優于CsA，急性排斥反應發生率與CsA相當。但Tofacitinib有著更多的骨髓抑制以及免疫抑制過度相關并發癥。

mTor抑制劑everolimus也受到較多關注。荷蘭的多中心、前瞻性隨機對照試驗顯示，經典的3聯用藥方案早期轉換為everolimus加激素，同時撤除驍悉和CsA，隨訪2年，everolimus加激素組排斥反應發生率僅為2.8%，沒有移植物丟失，而腎臟功能要明顯優于維持3聯用藥組。此外還有數項研究觀察了CNI轉換為everolimusu后的治療效果，多數結果顯示移植腎功能明顯改善，排斥反應發生率相當，但副作用似乎略高于CNI。

2 移植后并發癥

IMPACT試驗表明服用纈更昔洛韋200天比100天有更好的預防巨細胞病毒(CMV)感染療效，西班牙則進一步研究了接受兩種方案的移植受者健康狀態評分和衛生經濟學，結果發現服用200天的受者健康狀態評分明顯優于100天者，而總體花費也低于后者。德國Essen的研究小組報道了對中危受者進行CMV的預防(術后常規使用纈更昔洛韋100天)或搶先治療(出現DNA病毒血癥的時候用纈更昔洛韋)的效果比較，發現搶先治療組的CMV感染顯著高于預防用藥組(36%vs 10.3%)，兩組腎功能相似，但術后2年時預防用藥組的GFR要優于搶先治療組。而捷克的多中心研究則得出完全不同的結果，接受兩種方案的患者在移植1年后均未出現CMV感染，移植后4年時搶先治療組的移植物存活率和腎功能明顯優于預防治療組。所有受者均行活檢穿刺，搶先治療組的慢性移植物腎病(IT/TA)評分也優于預防治療組。

明尼蘇達大學報道了4個北美移植中心、2個歐洲移植中心共計4140腎移植受者中的糖尿病發生情況，結果發現20%的受者在移植后5年內發生了糖尿病，其危險因素為：使用他克莫司、體重指數(BMI)≥30kg/m2以及移植時未服用驍悉。

慢性體液性排斥反應因其與預后密切相關且治療困難而日漸受到關注，斯洛伐克的研究小組報道了他們的治療方案，包括甲基強的松龍、3劑IvIg以及1劑利妥昔單克隆抗體，發現2/3的患者明顯好轉，表現為腎功能改善、DSA水平下降以及C4d染色減弱。

3 增加供腎

供器官的匱乏是當前器官移植界面臨的重大問題，本次會議就如何增加供器官來源從多個方面進行了深入探討。

“利他性”(Altrustic)器官捐贈是指將1個腎臟捐出，由國家特定機構按相關依據將器官分配給特定受者。據英國國家腎移植咨詢委員會介紹，這種捐贈在英國開始于1996年，目前已成功施行60例腎移植，占現有活體移植的3%。隨著流程的完善，其捐贈數量將進一步增加。

盡管歐洲國家的器官捐獻率遠高于亞洲，如何進一步提高捐獻率仍然是各國關注的問題。荷蘭近年來每年對約19萬剛滿18歲青年進行器官捐獻的教育培訓，目的在于讓青年人了解器官捐獻的相關問題，培養正確的態度。結果多數參與人員對此反饋良好，同意器官捐獻的注冊人員顯著增加。除提高民眾的捐獻意愿外，增加醫院內符合條件的器官捐獻、避免器官浪費，也是提高捐獻率的重要內容。西班牙10家醫院的多中心研究發現，嚴重神經系統疾病的死亡率較高，其中40%為腦死亡，而實現器官捐獻的比例為50%。未能捐獻的主要原因是只有28%的患者得到及時的生命支持，另一方面是患者的親屬未能得到足夠的有關器官捐獻的信息。另一項歐洲7國有關腦死亡的研究表明，不同國家、中心的腦死亡標準不統一是捐獻失敗的重要原因。

合理應用老年人腦死亡和心死亡所捐獻的器官常有爭議。本次大會的首個大會發言就是意大利14個中心關于該問題的聯合研究。具體方案是將老年供者分為低危(年齡為60～69歲，無危險因素)和高危(年齡大于70歲，或60～69歲，但有下列危險因素：肌酐清除率 ＜60 ml/min，尿蛋白≥3 g/24h，嚴重高血壓或糖尿病、心血管疾病)，低危供者不進行活檢，受者行單腎移植;高危供者常規活檢，根據評分給受者行單腎移植、雙腎移植或者是丟棄。效果非常理想，高危、雙腎移植的5年移植物存活率為95%，高危、單腎為89%，低危、單腎則為87%。表明活檢以及良好的評分系統可以顯著增加老年腎臟的應用并達到滿意效果。另一家意大利中心則報道了單中心的老年供腎臨床觀察，161例受者，平均年齡(61.8±6.1)歲，供者年齡為(72±8)歲，受者均行雙腎移植，5年的人腎存活率分別為94.7%和93%。

2006～2009年，德國共有4969位供者、共15，907個器官被用于移植。其中138位供者患有惡性腫瘤，這些供者共捐贈383個器官。90.2%的供者在移植前已經明確診斷為惡性腫瘤，只有9.2%的供者是在移植后尸檢中發現惡性疾病。移植后受者平均隨訪777天，3例受者出現了供者源性的腫瘤。報道者呼吁，應盡早進行全球多中心研究，詳細評估腫瘤供者的風險，做到既不浪費器官，又能保障受者安全。

4 活體腎移植的供者問題

英國牛津大學對全國在過去8年中所做的4586例活體腎移植供者進行了隨訪，發現供者的腎小球濾過率(GFR)下降42%，但在術后5年中保持穩定。遺憾的是只有784例供者有較為完整的5年數據，這些供者的心血管病發生率和死亡率與普通人群差別不大，但數據的不完整影響了結果分析。

EULID項目是歐盟委員會資助、歐洲12國參與的活體移植項目，其內容包括對所有活體移植從法律、倫理、技術、效果等方面進行規范，其中尤其強調了對供者的保護，要求所有供者必須完全免費，100%領取病假工資，對出現不可預測結果的供者予以經濟補償，并在術后提供免費的醫療和心理輔助。

5 基礎研究

劍橋大學外科的研究組對移植后的直接與間接識別做了系列研究。直接識別是受者T細胞通過T細胞受體(TCR)直接識別供者細胞表面的MHC分子，而間接識別則是受者T細胞通過TCR識別自身MHC+供者肽段。通常認為直接識別與急性排斥關系密切，而間接識別則與慢性排斥反應有關。但這兩種識別持續的時間并不清楚。該小組利用轉TCR基因小鼠的心臟移植模型發現，直接識別主要發生于移植后5周，而針對MHCII類分子的間接識別同樣只短暫存在于移植后5周，但針對MHCI類分子以及次要組織相容性系統的H-Y抗原的間接識別則在觀察期內持續存在。間接識別中的CD4細胞可通過與B細胞上的MHC-同種抗原肽結合，對B細胞活化、產生抗體提供幫助，但天然或記憶性直接識別CD4是否有這種作用尚不清楚。上述小組的另一項研究發現，天然或記憶性直接識別CD4并不能輔助B細胞產生抗MHC抗體，產生該作用的仍然是間接途徑中的CD4細胞。

CD40是腎小管上皮細胞唯一表達的共刺激分子，阻斷該通路可誘導移植物的長期存活，但不知道其中起關鍵作用的是供者還是受者源性的CD40。瑞典蘇黎世的研究組發現，沒有供者CD40時，CD4、CD8T細胞增殖及細胞毒性作用減弱，完全不能誘導Th17細胞。腎移植模型中，CD40－/－供腎的腎臟功能、炎癥狀態均顯著優于對照，提示阻斷供者的CD40可能對排斥反應有預防作用。

6 總結

本次會議是全球近1年來器官移植研究成果的集中展示，我國也有多位專家進行了大會發言和壁報報告。令人印象深刻的是高質量的臨床研究幾乎都是多中心研究，這固然與多數歐洲國家單個中心移植數量相對較少有關，但即使北美的大型移植中心在臨床研究時也往往選擇多中心聯合研究。希望我國各中心也能多方合作，不僅有利于短時間收集足夠數據，也可通過各中心的交流，共同提高移植水平，在國際器官移植的舞臺上展現我們的實力。