腸外營養相關肝損害的發病機制及治療進展

胥子瑋，李幼生

(南京軍區南京總醫院，南京大學醫學院臨床學院，江蘇南京210002)

腸衰竭患者由于小腸無法吸收足量的營養物質、液體及電解質，進而出現吸收障礙，電解質及代謝障礙與進行性的營養不良，因此不得不部分或全部依賴腸外營養(parenteral nutrition，PN)以維持機體能量及正常的生理需求。20世紀60年代以來，全腸外營養(total parenteral nutrition，TPN)逐漸運用于臨床并取得了顯著療效。然而長期PN尤其TPN往往伴隨感染及肝功能損害等致命并發癥。PN相關的膽汁淤積及肝功能異常通常稱為腸外營養相關的肝損害(parenteral nutrition-associated liver disease，PNALD)，或者腸衰竭相關肝損害(intestinal failureassociated liver disease，IFALD)，PNALD 在長期腸外營養患者中廣泛存在[1]。嬰幼兒患者主要表現為小葉中心膽汁淤積，而成人則更多以肝脂肪變性為主[2]，并且在恢復腸道喂養前逐漸加重。目前普遍認為PNALD的病因是多因素的，近期研究表明脂質中的植物甾醇與PNALD的形成關系密切，早期恢復腸道喂養，減少PN中脂質用量，使用添加谷氨酰胺或魚油即富含ω-3多不飽和脂肪酸(omega-3 polyunsaturated fatty acids，ω-3PUFAs)的 PN 都是預防、治療PNALD的有效措施。以下簡要綜述PNALD的可能發病機制及目前對PNALD的治療進展。

1 病因及發病機制

PNALD的病因較復雜，多認為與膽汁酸肝腸循環的破壞，細菌增殖、易位，缺乏腸道食物刺激及肝門脈血流減少等因素有關，而PN使用時間、PN中脂質用量及患者剩余小腸長度可能才是影響PNALD的重要因素[3]。

1.1 脂質 長期PN患者膽汁淤積的發生與豆油脂肪乳劑量呈正相關[4]，血清膽紅素隨著脂質用量減少或者PN停止而下降，這說明PN中脂質是PNALD發病的重要因素。一方面，脂質提供大量能量，高能量本身就是PNALD的危險因素之一。通常PN中脂質主要為豆油脂肪乳，無論其中富含的ω-6多不飽和脂肪酸(omega-6 polyunsaturated fatty acids，ω-6PUFAs)還是其代謝促炎產物花生四烯酸都可能與PNALD的形成有關。另一方面，豆油脂肪乳還含有一定量的植物甾醇(主要是β-谷固醇，油菜甾醇以及豆甾醇)。早在十幾年前，一些研究顯示嬰幼兒PNALD患者血清植物甾醇水平明顯升高;減少脂質用量后血清植物甾醇及膽紅素水平相應降低;動物實驗發現靜脈給予植物甾醇后，小豬血清膽汁酸升高，膽汁流減少，形成膽汁淤積，而給予魚油脂肪乳則能維持正常膽汁流及轉氨酶水平[5]。這些研究似乎顯示PN中的植物甾醇與PNALD之間有著某種聯系。

法尼酯衍生物 X受體(farnesoid X receptor，FXR)是配體活化的核受體超家族的成員，做為核受體網絡中的膽汁感受器，它調整并維持膽汁酸及脂質代謝內穩態[5]：①通過抑制鈉依賴牛磺膽酸共轉運體(Na+-taurocholate co-transporting polypeptide，NTCP)減少肝竇膽汁酸攝入;②通過抑制膽固醇7α-羥化酶(cholesterol 7 alpha-hydroxylase，CYP7A1)基因的表達減少膽汁酸合成;③通過上調膽汁酸鹽輸出泵(bile salt export pump，BSEP)和有機溶質轉運蛋白(organic solute transporter Ostα-Ostβ，OSTα/β)基因的表達以增加肝內膽汁酸的分泌。另兩項研究發現FXR基因敲除后小鼠肝臟更易受到膽汁酸的損害;給予大鼠FXR激動劑能有效防止膽汁淤積的發生[5]。這些都說明FXR在維持肝內正常膽汁酸水平中起到十分重要的作用。

近年來，體外研究表明植物甾醇中的豆甾醇可拮抗 FXR 靶基因(如 BSEP，FGF-19，OSTα/β)[5]，影響重要的膽汁酸內穩態蛋白的表達，使肝細胞無法耐受過量膽汁酸的損害。因此，植物固醇可能通過調節膽汁酸轉運蛋白及核受體來參與PNALD的形成。

1.2 感染 TPN一般需中心靜脈置管支持，而疾病本身以及置管技術往往增加感染的發生。大多數研究者認為感染，尤其G菌感染與PNALD關系密切，這可能與感染引起的內毒素血癥有關。肝臟微環境中的內毒素一方面可以刺激Kupffer細胞的Toll樣受體釋放促炎細胞因子，另一方面直接刺激肝星形細胞釋放炎癥趨化因子及細胞粘附分子，進一步導致肝臟炎癥及纖維化[6]。而這些細胞因子通過影響NTCP及BSEP[1]，導致膽汁內穩態的破壞，形成膽汁淤積。

1.3 飲食 食物或者腸內營養能夠刺激膽汁分泌，而嬰幼兒 PNALD主要以膽汁淤積為主，因此PNALD可能與腸道缺少食物刺激，膽囊收縮素分泌減少有關。TPN患者胃腸道激素(膽囊收縮素、多肽YY、胃泌素等)較經口飲食者有明顯減少，而這些激素大多與收縮膽囊，刺激膽汁分泌有關，這也是PNALD患者伴有膽囊張力增大的原因之一。另外，缺少食物刺激常影響腸道分泌、運動以及腸黏膜屏障功能，進而引起腸道細菌增殖、易位，而感染本身也是形成PNALD的重要因素，同時也會進一步減弱腸道蠕動，形成惡性循環。

1.4 營養物缺乏 ①肉毒堿是轉運長鏈脂肪酸至線粒體內進行氧化反應的必需物質[7]。有報道稱TPN患者存在肉毒堿缺乏。一方面TPN中并未常規添加肉毒堿，另一方面新生兒賴氨酸和甲硫氨酸轉換成肉毒堿這一代謝途徑不成熟可導致肉毒堿缺乏。而肉毒堿缺乏癥患者可以觀察到肝臟脂肪變性。但是也有人認為TPN導致的肉毒堿缺乏并非真正的肉毒堿缺乏癥，且補充肉毒堿并未見PNALD患者肝臟生化指標及病理改善[8]。②膽堿也是肝臟轉硫途徑中的產物之一，TPN患者同樣可以觀察到膽堿的缺乏。研究者認為膽堿減少引起的肝臟脂肪變可能與其極低密度脂蛋白合成減少，甘油三酯蓄積有關。與肉毒堿不同，臨床研究表明PNALD患者血清膽堿濃度與肝臟轉氨酶水平呈負相關，補充膽堿后可以改善肝損害程度[9，10]。③牛磺酸缺乏在嬰幼兒PNALD的形成中也起到一定的作用。由于胱硫醚酶水平較低，早產兒通過甲硫氨酸合成牛磺酸及半胱氨酸的能力下降。牛磺酸的缺乏導致牛磺膽酸減少，傾向于生成疏水的甘氨膽酸，而疏水性越大，細胞毒性越強[1]。動物實驗及臨床研究也分別發現添加牛磺酸的TPN對增加膽汁流及降低嬰幼兒PNALD發生率都有幫助[11]。

1.5 營養物過剩 除了過多的脂質攝入會增加PNALD的發生率，其實無論糖還是氨基酸營養物過剩都會引起肝臟病理及生化改變，靜脈能量過剩將引起轉氨酶升高及肝臟脂肪變性。過多的能量攝入會增加胰島素的釋放，促進脂肪合成，抑制脂肪酸氧化，形成脂質沉積。過量的碳水化合物攝入一方面引起門脈胰島素：糖原比升高，從而抑制肉毒堿脂酰轉移酶，而后者是是肝臟脂肪酸β-氧化的限速酶，另一方面增加肝臟乙酰輔酶A及誘導乙酰輔酶A羧化酶的表達，進而促進脂肪酸的合成[7]。氨基酸的蓄積在一定程度上也會引起兒童PNALD，雖然其中機制并不清楚。已有研究證明兒童高劑量的氨基酸攝入更容易引起PNALD，發生PNALD的兒童氨基酸攝入量要高于未發生PNALD的患者[1]。

2 預防和治療

2.1 一般措施 PNALD患者肝臟在進展至嚴重纖維化及肝硬化前，及早由PN恢復腸道喂養是有效的治療措施，但對于大多數無法擺脫TPN的短腸綜合征(short bowel syndrome，SBS)患者而言，預防及治療PNALD則需要尋求其它有效方法。一般來說，治療上盡量避免常見的危險因素。嚴格的導管護理對預防TPN導管相關感染的發生相當重要;利用剩余可用小腸盡量給予腸道喂養則能夠刺激胃腸激素的分泌，減少膽結石及縮小膽囊體積[12];腸內營養時添加膳食纖維，防止腸道細菌增殖引起的全身性感染;控制PN中脂質用量同樣可以降低PNALD的發生率[13]。熊去氧膽酸能夠促進肝膽管及膽管細胞的分泌，抑制膽汁酸誘導的肝細胞凋亡，減少膽汁酸的細胞毒性，改善膽汁流及減少膽栓的發生，對預防及治療PNALD也有一定的作用[14]。

2.2 魚油 近年來對魚油的研究越來越多，其具有上調免疫系統，減少感染，為腸黏膜提供營養底物，改善腸血流供應，預防或減輕腸屏障損害等功能。近幾年，用ω-3魚油脂肪乳注射液(商品名：尤文)或者SMOF(30%大豆油、30%中鏈三酰甘油、25%橄欖油、15%魚油)治療PNALD取得了驚人的療效。Gura等[15]于 2006年最初報道魚油治療嚴重PNALD的成功經驗，其后又報道運用魚油治療18例瘀膽患兒，總治愈率為89%[16]。Diamond 等[17]同樣總結了經魚油治療的12例患有IFALD的兒童，經過平均24周的治療，其中9例(75%)患者完全解決瘀膽問題。

盡管魚油治療PNALD的療效很明顯，目前國外研究經驗主要集中在嬰幼兒患者，我們觀察魚油在治療成人PNALD的研究中同樣獲得了滿意的結果。我們選取2009年9月至2010年12月長期腸外營養導致膽汁淤積(直接膽紅素≥34μmol/L)的成人SBS患者15例。魚油0.15～0.2 g/(kg·d)添加至PN中給予，治療1月后肝功能及病理觀察表明80%(12/15)患者直接膽紅素水平恢復正常，肝臟組織學上同樣觀察到這種改善。

2.3 谷氨酰胺 添加谷氨酰胺的PN可以改善PN相關的腸發育不良以及對免疫球蛋白A的耗竭，從而通過增加腸道免疫功能以減弱PN對肝臟的損害;同時通過逆轉內毒素對肝細胞線粒體代謝的抑制作用以減弱感染對肝功能的影響[18];另外通過降低腸粘膜的通透性來減少細菌易位的發生[19]。因此添加谷氨酰胺的PN同樣不失為治療PNALD的合理選擇之一。

2.4 腸移植 目前為止，移植仍然是終末期PNALD唯一有效的治療措施。而移植又包括單純小腸移植、肝移植或者肝腸聯合移植。隨著圍手術期管理及移植技術的發展，免疫抑制劑他克莫司及免疫誘導劑Campath-1H的聯合運用，如今在匹茲堡小腸移植中心，移植術后1年及5年生存率已分別上升至92%及70%，而移植成功者中90%可由TPN過渡至完全自主飲食[20]。盡管移植策略尚需改進，仍然存在慢性排斥以及感染等風險，移植仍然不失為治療SBS伴PNALD終末期肝病的合理方法。

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