腎移植術后勃起功能障礙的機制及危險因素分析

戚貴生，邱月，許明，戎瑞明

(復旦大學附屬中山醫院泌尿外科，上海市器官移植重點實驗室，上海200032)

陰莖勃起的過程是一個復雜的多因素調控過程，它包括引發中樞神經系統的性喚起、外周神經系統的信號傳遞、陰莖海綿體血管舒張以及靜脈被動閉塞等一系列過程。研究表明終末期腎病 (end stage renal disease，ESRD)患者，尤其是處于透析治療中的ESRD患者勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)的發生率高達 50% ～ 70%[5，6]。且在多數病例中，透析并不能有效改善性功能狀態。腎移植對于ED的影響研究起于上世紀七十年代，一些研究者認為腎移植對于降低ED的發生存在積極作用[4，7]，而另外一些學者則報道腎移植后勃起功能可能出現進一步惡化[2，8，9]，還有學者則認為腎移植對于ED沒有影響[10]。研究并了解腎移植術后ED的機制及危險因素，有助于更好的改善腎移植患者的生存狀態以及生活質量。

1 血管因素

腎移植術后ED的血管源性機制包括：腎動脈重建造成的陰莖海綿體血供減少，供腎功能不良，以及移植術后血管損傷等因素。

1.1 腎動脈重建方式的影響 經典的移植腎動脈重建方式包括移植腎動脈與髂內動脈端端吻合及移植腎動脈與髂外動脈端側吻合兩種。據報道，腎動脈-髂內動脈端端重建后 ED的發生率為10%[11]。但若再次移植選擇對側髂內動脈-腎動脈端端吻合，則ED的發生率明顯上升至14% ～65%[12，13]。有研究表明，端側吻合與端端吻合的腎動脈重建方式對移植術后ED的發病率在統計學上無明顯的差異[14]。然而，與發生ED的端側吻合腎動脈重建受者相比，端端吻合腎動脈重建受者的基礎收縮峰速率(BPSV)、動態收縮峰速率(DPSV)和阻力指數(RI)等指標上均明顯降低，提示髂內動脈阻斷可能影響到勃起功能。一項在靈長類動物中展開的研究表明，直接神經刺激誘發的陰莖勃起可以被85%的髂內動脈血流阻斷所抑制[15]。在一項大樣本的病例研究中，Malavaud等[4]利用國際ED指數(international index of erectile function，IIEF)對病例進行評估，發現再次腎移植對于ED的發生有顯著的負面影響。一項在外科醫生中展開的對于移植腎動脈重建方式的態度調查中，89%的外科醫生認為再次腎移植采用端端吻合的腎動脈重建方式發生ED的風險率高達 25%[12]。

由此，我們認為應該盡量避免再次于腎移植中使用移植腎動脈-受者髂內動脈的腎血管重建方式。雖然理論上單側髂內動脈足以提供可維持陰莖正常勃起的重組血流供應，然而，持續的終末期腎病、低氧血癥或動脈粥樣硬化可以造成髂內動脈的損傷，從而導致單純一側髂內動脈阻斷即可誘發陰莖海綿體血供不足，最終導致ED的發生。

1.2 移植腎功能 腎移植術后，移植腎功能延遲恢復、排斥反應、CNI類藥物毒性等因素均可導致移植腎功能的減退以及血清肌酐的進行性升高，這種狀態可以與移植前的尿毒癥狀態相比擬。在終末期腎病患者中，動脈血供不足和靜脈閉塞障礙是常見的血管并發癥[1]。成功的腎移植受者往往臨床表現穩定，且勃起功能損害遠遠小于移植失敗或移植腎功能不良者[16]。一項研究表明，移植腎功能不良在移植術后發生ED的患者中更為常見[14]。ESRD相關性血管損傷的可能機制包括：ESRD相關性動脈粥樣硬化，低氧血癥，高水平的內皮素-1以及NO生成的減少和功能的受損。ESRD中缺氧或貧血所引發的低氧血癥極為常見。有文獻報道，尿毒癥相關性的動脈粥樣硬化可以同時影響海綿體和陰莖的血供[16]以及造成微循環障礙[17]。陰莖勃起的過程是一個氧依賴的過程，低氧可以導致平滑肌舒張障礙從而繼發 ED[2，16]，原因有：①低氧血癥可以增加TGF-β1的合成，造成陰莖海綿體平滑肌細胞中膠原合成中2.5-4-折疊的增加，從而導致勃起相關組織的纖維化，降低其順應性，而此過程可以被PGE1所抑制[18];②低氧血癥可以導致氧依賴性的NO合成水平下降;③低氧血癥可以導致縮血管前列腺素(如血栓素A2)相對于舒張血管前列腺素(如PGE)的優勢[19]。有研究報道在同種異體腎移植受者中，內皮素1水平明顯升高[20]，而內皮素1已被證實在多種陰莖平滑肌的收縮中發揮負面作用，包括陰莖海綿體、陰莖動脈、背深靜脈和陰莖冠狀靜脈等，從而導致陰莖勃起無力[21]。

NO在陰莖海綿體平滑肌和陰莖脈管系統舒張功能中的重要角色已經被廣泛認可。一項研究表明，腎功能不良可以抑制兔的非膽堿和兒茶酚胺媒介的海綿體平滑肌舒張[21]，同時可以引起內生性NO合酶抑制劑例如甲基左旋精氨酸衍生物和胍基化合物的堆積從而導致NO合酶的活性降低。血液中此類化合物的濃度被認為與血清肌酐濃度成正比例關系[22，23]。此外，腎功能受損導致的氧化應激通過產生氧自由基滅活NO，從而產生具有細胞毒性的高價氮氧化合物引發蛋白的硝酸化和分子損傷[24]。此外，移植術后ED的患者往往有較長的血液透析史[2，3，14]，海綿體組織和陰莖脈管系統長期暴露于尿毒癥毒素，從而對勃起功能損害具有關鍵意義。

1.3 血管損傷危險因素 一項關于腎移植術后ED病理生理學的研究[14，16]表明，ED 的發生與下列血管源性危險因素有著密切聯系：高血壓、糖尿病、吸煙以及高脂血癥等。這些危險因素的存在可以限制陰莖的血液供應及陰莖海綿體平滑肌的舒張，從而誘發ED。而Malavaud等人認為[3]，腎移植術后發生ED的患者中，吸煙、糖尿病、高血壓、高脂血癥等危險因素的發生頻率與勃起功能正常的移植患者沒有顯著的差異性。我們可以通過詢問病史、體格檢查來明確這些危險因素是否存在。這兩個相悖的觀點可能是從藥理學或基因學因素兩個不同出發點考慮的結果。Burgos等發現腎移植術前有高血壓病史的患者發生ED的比例高達92%，但是只有半數移植術后的高血壓患者為ED所困擾[25]。這可能是由于移植術后所使用的CCB類藥物相對于腎移植術前藥物β受體阻滯劑和血管舒張劑而言，前者對于陰莖血供的影響作用要小。在一組針對移植患者年齡和移植物存活時間展開的調查研究中發現了血流動力學參數方面的差異，這一差異可能意味著個體對于血管源性損傷因素的易感性不同。一些患者對于血管源性的危險因素可能具有更高的遺傳易感性[26]。在一項研究中發現腎移植術后發生ED的患者中，11.4%的患者血流動力學參數正常，提示移植術后ED的發生，血管源性的因素雖然占據了很大的比重，但終究是由多種因素綜合的結果[14]。另外，移植術后勃起功能正常的患者中，仍然有15.7%的人表現為異常的PSV和RI，這一現象更可以說明血管源性因素不是唯一的影響因素。此外，如前所述，終末期腎病相關的陰莖血管病變可能獨立于其他系統性的血管危險因素而存在。

2 藥物因素

2.1 鈣調素抑制劑 研究表明，陰莖血流動力學參數與環孢素A的血液濃度之間沒有顯著的統計學相關性[14]。Ragazzi等的研究也認為[27]，環孢素 A 不直接影響兔的體外勃起組織，然而，我們仍然不應該輕率的排除環孢素A對于陰莖勃起功能的影響。首先，治療濃度的環孢素A可以抑血管平滑肌中NO合酶反應，增加交感神經活性和循環內皮素水平[28，29]。另外，環孢素 A 可以誘發高血壓，而后者更是ED的危險因子之一[29]。最后，環孢素A可以通過增加環孢素受體內皮細胞中I型膠原的合成以及引發海綿體纖維化中的TGFβ-1表達上調兩條途徑增加細胞外基質的沉積[30]。因此，環孢素A可能作為腎移植后血管源性ED的影響因子之一[14，16]。對于其他鈣調素抑制劑的研究目前尚缺乏足夠的研究數據來證明其對于勃起功能影響的評價。文獻報道，腎移植患者應用他克莫司可能會誘發焦慮發作[31]，而焦慮是ED發生的心理危險因素之一，由焦慮引發的腎上腺素水平升高將導致不完全的平滑肌舒張和靜脈閉塞功能障礙。

2.2 其他藥物 腎移植受者中高血壓的發病率較高已為文獻所證實[14，28，32]。所有治療高血壓的藥物都可能導致低血壓，這也是考慮高血壓藥物可能為誘發ED的原因之一，這些藥物可能限制了維持勃起所需的脈管系統的壓力。然而需要維持海綿體勃起的血管壓力閾值僅僅在80 mmHg水平。因此，無論一種高血壓藥物是否能夠引起低血壓，這種理論實現的可能性似乎都不大。另外一些因素，比如跨平滑肌細胞的離子流動，平滑肌α腎上腺素能收縮功能紊亂，增強的環氧合酶依賴性括約肌功能，內皮依賴性反應性受損等也可以參與高血壓藥物對于勃起功能影響的機制[33]。接受兩種以上高血壓藥物治療的腎移植術后ED患者與接受一種高血壓藥物治療的ED患者在勃起角度、維持時間、動脈直徑增加百分比、BPSV和DPSV水平等參數項上均存在統計學意義上的降低[14]。還應值得注意的是交感神經拮抗劑、β受體阻斷劑、血管擴張劑和噻嗪類利尿藥可能較其他抗高血壓藥物如鈣通道阻滯劑、選擇性α1受體拮抗劑及血管緊張素轉換酶抑制劑ACEI類更易引起 ED[25，34]。

3 參與腎移植術后ED的其他因素

3.1 心理因素 抑郁在腎移植術后移植腎功能不全患者中十分常見，多因素分析顯示抑郁是患者性欲減退發生的危險因素之一[35]。抑郁往往和ED伴隨發生，其病因學機制不清，但兩者的關系是雙向性的。腎移植術后移植腎腎功能不全的患者由于生活的局限性以及患者角色的應激反應，常表現為焦慮、抑郁、對性生活缺乏自信心、因擔心腎功能惡化而刻意禁止性生活或對性生活有恐懼感，這些都可能加劇患者的ED。

3.2 內分泌因素 腎移植術后下丘腦-垂體-性腺軸功能紊亂十分常見，表現為男性血清PRL、FSH、LH、E2升高，血清睪酮 (testosterone，T)下降。T對正常的性啟動和性活動以及維持性欲及男性勃起上是必需的，缺乏則引起障礙。性激素結合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)是肝臟產生的循環類固醇結合球蛋白，為雄激素和雌激素的運載蛋白。當SHBG濃度升高時，由于SHBG與T的親和力較雌激素高，從而使體內雄/雌激素的相對平衡比值發生異常，導致患者出現性功能障礙。高催乳素血癥也是性功能障礙的常見原因[36]，表現為不育、性欲下降。PTH與ED的關系文獻報道上存在不同結論，Rosas等[37]認為性功能障礙與PTH無關。有報道稱繼發性甲狀旁腺功能亢進(以下簡稱繼發性甲旁亢)可引起血清PRL分泌增加。合并繼發性甲旁亢的男性腎衰患者，甲狀旁腺切除術后3個月，血清PTH較術前下降，患者性功能改善，性生活次數增加、滿意度提高[38]。然而，國外一些學者的流行病學調查卻提出了相反的結論，他們認為雄激素水平和泌乳素與ED之間沒有相關性[39]。

3.3 貧血 貧血作為參與腎移植術后ED的病因機制，可能是由于貧血導致一般情況的惡化，同時貧血導致的低氧可能引起NO合酶的鈍化[40]和膠原合成的增加[41]，削弱了海綿體的舒張能力從而誘發ED。一項病例對照研究表明，貧血的患者發生ED的幾率是非貧血患者的兩倍[39]。

3.4 年齡 在一般人群中，年齡已經被作為是原發性ED的重要因素[42，43]。Nghiem 等對61位腎移植受者的研究表明，年齡是男性ED的唯一危害因素[44]。目前的研究也表明ED與年齡在腎移植受者中存在顯著相關性。研究表明，無ED發生的腎移植受者的平均年齡是34歲，而發生ED的腎移植受者的平均年齡是43歲。而且隨年齡增長，ED的嚴重程度也逐漸增高。包含年齡等多因素的Logistic分析表明，年齡仍然是腎移植受者中ED發生的最危險因子。在單變量分析中，移植物存活時間曾經被認為是ED的危險因子，但是Logistic回歸分析表明移植物存活時間并無明顯的重要性，這可能是由于年齡因素作為一項混雜因素與移植物存活時間相關。

3.5 糖尿病 在馬薩諸塞男性衰老研究中，排除年齡因素后，接受治療的糖尿病患者中ED的發生率是非糖尿病患者的三倍[43]。國外一項研究也表明，糖尿病對于ED有顯著且負面的影響。糖尿病腎移植受者中ED的發生率較非糖尿病腎移植受者高三倍[39]。因此有理由認為糖尿病腎移植受者發生ED的幾率更大。這可能是由于糖尿病并發血管病變從而導致ED的發生[45]。

3.6 吸煙 吸煙與ED的關系已經在很多文獻報道中被證實。然而，一些研究卻提出了相反的論調[3]，他們認為在腎移植受者中，ED的發生與吸煙沒有關系。

3.7 周圍神經病變 周圍神經病變常常與ED的發生有關，腎移植受者的周圍神經病變可能與糖尿病及移植物功能不全造成的類尿毒癥體內環境有關[46]。諸多針對腎移植受者發生ED的研究認為，周圍神經病變與ED沒有顯著相關性。當然也有相反的結論，國外一項研究報道[39]，周圍神經病變是ED發生的重要影響因子。

總之，成功的腎移植可以很大程度的改善尿毒癥患者的生活質量，但腎移植術后ED的發生仍然是一個常見的問題。綜合以上研究，我們不難看出腎移植術后ED是多種因素綜合作用產生的結果。選擇合理的腎動脈方式，積極糾正高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化等血管損傷危險因素，改善貧血、激素水平紊亂等全身狀況，恰當的心理干預都將有助于降低腎移植術后ED的發生率及嚴重程度。如何更好的認識以及了解腎移植術后ED發生的機制并控制相關的影響因素，改善腎移植術后患者的生活質量，是臨床上面臨的一個十分艱巨的任務。

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