地佐辛用于術后鎮痛的研究進展

周攀科綜述，蘭志勛審校

(1.瀘州醫學院，四川瀘州646000;2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院麻醉科，四川成都610072)

術后疼痛不但會對患者產生多種不良影響，而且還能增強免疫系統的應激反應，導致傷口愈合延遲，住院時間延長。因此緩解術后疼痛是患者及臨床醫師的共同愿望。目前臨床使用的靜脈術后鎮痛藥物種類繁多，有純阿片受體激動劑如嗎啡、芬太尼、瑞芬太尼等，部分阿片受體激動拮抗劑布托啡諾、地佐辛[2]等，弱阿片受體激動劑曲馬多，還有非甾體類抗炎藥(NSAIDs)帕瑞昔布鈉等。地佐辛作為新的阿片受體激動拮抗劑，因其不良反應低，鎮痛效果好，安全劑量范圍大等優勢，引起了大家的關注。

1 地佐辛的藥理學

1.1 作用機制 地佐辛是一種強效阿片類鎮痛藥，為阿片受體混合激動-拮抗劑，對κ受體完全激動，鎮痛作用強，產生脊髓鎮痛、鎮靜和輕度的呼吸抑制，對μ受體僅引起較弱的效應，有時還可因對抗激動藥的部分效應，表現為部分阻斷作用，故而相關副作用較少。

1.2 藥代動力學 地佐辛為非腸道用鎮痛藥，肌肉注射10 mg達峰時間為10～90分鐘，血藥濃度10～38 ng/ml，平均血藥濃度19 ng/ml。5分鐘內靜脈注射10 mg，終末半衰期1.2～7.4小時，平均2.4小時;分布體積4.7～20.1 L/kg，平均分布體積10.1 L/kg;全身清除率1.7～7.2 L/(h·kg)，平均全身清除率為3.3 L/(h·kg)。劑量超過10 mg時，呈非線性代謝。地佐辛在肝臟代謝，用藥后8小時內劑量的80%以上由尿液中排出，其中1%為原形藥，剩余的是葡萄糖苷酸的共扼物

1.3 藥理作用 地佐辛能緩解術后疼痛，其作用強度、起效時間和作用持續時間與嗎啡相當。當穩態血藥濃度超過5～9 ng/ml時，產生緩解術后疼痛的作用;當平均峰濃度達到45 ng/m l時則出現不良反應。出現最大鎮痛作用的時間比血藥濃度達峰時間晚20～60分鐘。

2 地佐辛的術后鎮痛作用

2.1 地佐辛與不同藥物的鎮痛比較 手術后創傷可引起外周和內臟傷害性感受器被激活，形成中樞敏化和外周敏化，導致這些感受器的閾值降低，對超閾值的反應性增強(痛覺過敏)，組織損傷引起疼痛性介質產生、聚集，作用于傷害感受器引起疼痛[3]。良好的術后鎮痛不僅可以減輕患者術后疼痛，而且能減輕或防止機體的一系列應激反應，減少術后并發癥，有利于患者術后恢復。因為地佐辛的鎮痛作用強，副作用輕微，被廣泛用于術后鎮痛，國內外有很多學者對此進行了研究。

Vera等[4]對164例術后中重度疼痛的患者分別給予地佐辛(2.5、5、10 mg)、嗎啡(5 mg)、安慰劑治療，發現靜脈注射地佐辛10 mg的止痛效果最優，地佐辛5 mg的止痛效果與嗎啡5 mg相似，醫生和患者對地佐辛10 mg組最滿意，其次為5 mg的地佐辛和嗎啡組，最后是安慰劑組，各組不良反應發生率差異無統計學意義。Finucane等[5]將地佐辛(10、15 mg)與布托啡諾2 mg及安慰劑進行了隨機雙盲對照研究，結果三個治療組的鎮痛效果均明顯優于安慰劑組，差異有統計學意義(P＜0.05)。地佐辛15 mg組的疼痛緩解率明顯高于布托啡諾2 mg組，且鎮痛持續時間比布托啡諾長。Galloway等[6]亦對地佐辛(10、5 mg)和布托啡諾(1 mg)、安慰劑進行了雙盲對照研究，結果顯示靜脈注射地佐辛10 mg的鎮痛效果最好;給藥2小時后各組因鎮痛失敗而退出的人數比例，地佐辛10 mg組最低，其次為地佐辛5 mg組、布托啡諾組，最后是安慰劑組，差異有統計學意義(P＜0.05)。5～10 mg的地佐辛隨著劑量的增加鎮痛作用增強，持續時間更長。

Edwards等[7]對162例術后中重度疼痛患者的研究顯示，肌肉注射地佐辛20 mg鎮痛作用明顯優于地佐辛10mg、嗎啡10mg及安慰劑，地佐辛10mg與嗎啡10mg等效，安慰劑組療效最差，認為地佐辛治療術后疼痛的效果是劑量依賴性的，地佐辛20mg可以用于治療術后中重度疼痛，其作用時間更持久，并且沒有明顯的鎮靜和呼吸抑制。Fragen等[8]觀察到，肌肉注射地佐辛10 mg與哌替啶50 mg的效果相似，其鎮痛作用在給藥后的1小時內強于哌替啶25 mg，30分鐘內優于肌肉注射地佐辛5 mg，地佐辛和哌替啶均表現為隨劑量的增加鎮痛效果更好。

目前臨床常用的靜脈術后鎮痛藥物為芬太尼，雖然其鎮痛作用強，但易引起惡心、嘔吐、呼吸抑制等不良反應，使其在臨床的應用受到一定的限制。潘蓓[9]將地佐辛、芬太尼、芬太尼聯合曲馬多進行了比較，認為地佐辛0.8 mg/kg鎮痛效果優于芬太尼組和芬太尼聯合曲馬多組，且不良反應發生率較低。岳修勤[10]也將地佐辛0.8 mg/kg與芬太尼16μg/kg進行了比較，兩組疼痛視覺模擬評分(VAS)、舒適評分(BCS)和鎮靜評分(Ramsay評分)差異均無統計學意義，地佐辛組副作用明顯少于芬太尼組。向愛芹[11]將地佐辛與更低劑量的芬太尼10μg/kg比較，結果與岳修勤的一致。

以上隨機對照試驗比較的是地佐辛與不同藥物的鎮痛差異，可以看出，地佐辛具有與嗎啡同等的鎮痛效果，并且隨著劑量的增加鎮痛作用增強[12]，其鎮痛作用比布托啡諾強，地佐辛10 mg與哌替啶50 mg的效果相似，地佐辛0.8 mg/kg的鎮痛效果與芬太尼相當或強于芬太尼。

2.2 關節鏡、腹腔鏡術后鎮痛 另一項研究觀察了門診膝關節鏡手術患者應用地佐辛、嗎啡、納布啡5 mg及安慰劑的鎮痛效果，分為治療成功、暫時成功、鎮痛失敗。補救措施為：嗎啡替代地佐辛或納布啡;地佐辛替代嗎啡或安慰劑。第一次鎮痛治療成功率，安慰劑組25%，納布啡組33%，嗎啡組54%，地佐辛組75%。地佐辛和嗎啡在管理早期術后鎮痛方面優于納布啡和安慰劑，作為替代劑之一的地佐辛比嗎啡更有效，所需劑量更低。副作用方面，納布啡出現了注射痛，地佐辛出現了面部瘙癢。與嗎啡不同的是，地佐辛和納布啡一樣對呼吸抑制也有封頂效應[13]。李麗等[14]將地佐辛、芬太尼分別用于腹腔鏡胃癌根治術后自控鎮痛并進行比較，兩組各時點VAS評分、BCS評分、Ramsay評分差異均無統計學意義(P＞0.05)，地佐辛與芬太尼的鎮痛效果相同，不良反應發生率地佐辛組明顯低于芬太尼組，兩組間比較差異有統計學意義(P＜0.05)。許運章[15]比較了地佐辛和曲馬多在腹腔鏡膽囊切除術后的鎮痛效果，認為地佐辛的鎮痛效果優于曲馬多，不良反應發生率更低。

2.3 硬膜外術后鎮痛 目前臨床常將阿片類藥物與局麻藥混合用于椎管內鎮痛，代表藥物為嗎啡+羅哌卡因。嗎啡通過滲入蛛網膜下腔，作用于脊髓相應節段后角區域的阿片受體發揮鎮痛作用，但常有惡心、嘔吐、瘙癢、尿潴留、呼吸抑制等副作用[16]。地佐辛通過作用于脊髓節段的κ受體產生鎮痛、鎮靜作用，副作用相對較少，因此被用于硬膜外術后鎮痛。張云平等[17]觀察了地佐辛(2.5、5、7.5、0 mg)與0.224%羅哌卡因混合用于剖宮產術后硬膜外鎮痛，結果地佐辛5 mg及7.5 mg組鎮痛效果明顯優于地佐辛2.5 mg及0 mg組，兩組比較差異具有顯著統計學意義，但不良反應發生率7.5 mg組明顯高于其它三組，差異具有顯著統計學意義，5 mg組術后鎮痛效果最好，不良反應和副作用少，是最佳配伍組合。認為在硬膜外腔使用小劑量的地佐辛能夠產生持久、良好的術后鎮痛，原因是脊髓內存在著κ受體，微量的地佐辛和局麻藥經硬膜外腔擴散至蛛網膜絨毛，并吸收至脊髓，與脊髓上的κ受體結合，從而產生鎮痛作用。鞏紅巖等[18]亦將地佐辛配伍羅哌卡因與嗎啡配伍羅哌卡因進行比較，兩組患者自控鎮痛(PCA)按壓次數、VAS評分差異無統計學意義(P＞0.05)，地佐辛組出現惡心、嘔吐、皮膚瘙癢等不良反應較嗎啡組少，認為地佐辛配伍羅哌卡因可以為剖宮產患者提供安全、有效的硬膜外術后鎮痛。

2.4 超前鎮痛 超前鎮痛是指手術開始之前就給予鎮痛藥物，阻斷組織損傷引起的傷害性傳入刺激到達中樞神經系統，以消除或減輕術后疼痛。劉萍等[19]將地佐辛用于婦科腹腔鏡手術超前鎮痛，認為地佐辛用于婦科腹腔鏡手術超前鎮痛，能有效緩解術后切口疼痛，減輕炎癥反應，延長和減少術后阿片類藥物的使用，減少不良反應，且術后蘇醒迅速安全。

3 安全性

3.1 嗜睡、惡心、嘔吐 地佐辛的不良反應發生率較其他藥低，常見的不良反應為嗜睡、惡心、嘔吐等[5，6，20]。也有報道出現頭暈、厭食、定向障礙、幻覺、出汗、心動過速及注射部位皮膚反應。

3.2 呼吸抑制、心血管損傷、譫妄、躁動 地佐辛有微小的呼吸和循環抑制，大劑量使用可導致低血壓。Gal等[21]將地佐辛用于健康志愿者，對通氣功能和鎮痛進行了觀察，發現盡管地佐辛和嗎啡一樣會產生呼吸抑制，但是其導致的呼吸抑制有最大效應，只有當地佐辛達到30 mg/70 kg，才會產生呼吸抑制，并且能迅速、完全的被納洛酮逆轉，目前尚未報道有致命性呼吸抑制現象，但是呼吸儲備量減少的患者仍需慎用。非耐受健康受試者，最大無毒性劑量為30 mg/70 kg。雖然地佐辛在化學結構上和噴他佐辛相似，但是大劑量給予地佐辛沒有致幻覺效應。手術結束前15分鐘預注地佐辛0.1 mg/kg能預防全麻蘇醒期躁動的發生率，全麻術后蘇醒質量較高[22，23]。

3.3 濫用傾向 成癮性方面，靜脈注射地佐辛能夠產生愉悅的自覺效應(例如好心情、醉酒、滑行、興奮)，同時地佐辛也能產生煩躁不安和鎮靜;地佐辛能引起精神依賴性損傷和瞳孔縮小，并呈劑量依賴性。Zacny等[24]指出，地佐辛能使受試者產生欣快感，增加既往無藥物濫用史個體對藥物的喜愛率，臨床上應該嚴格管理，謹慎使用。在另外一項雙盲對照試驗中，給予無藥物濫用史者皮下注射地佐辛、嗎啡、安慰劑，地佐辛和嗎啡一樣能誘導產生典型的阿片樣癥狀、體征、藥物喜愛和欣快感。這兩種藥物均被受試者認為是阿片藥。表明地佐辛有濫用傾向，但也有其它文獻認為地佐辛的濫用傾向低于嗎啡[25]。長期給猴使用地佐辛不會導致明顯的依賴。

4 展望

地佐辛的鎮痛效果良好，其鎮痛、呼吸抑制和其它作用既有劑量依賴性，也有封頂效應，安全性高，無明顯嚴重的不良反應[26，27]。地佐辛給藥途徑廣，可用于術后多模式鎮痛，在治療劑量下使用，副作用少，是一種有應用前景的鎮痛新藥。需注意大量使用有封頂效應，同時應警惕其成癮性，嚴格管理，禁止濫用。

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