早產兒視網膜病變的研究進展

胡向文,唐文燕

(1.南昌大學研究生院醫學部2009級;2.江西省婦幼保健院婦科,南昌330006)

早產兒視網膜病變(ROP)是一種視網膜血管異常增生而導致視力嚴重喪失的病變,絕大多數發生于早產兒和低出生體質量兒。近年來,隨著新生兒重癥監護(NICU)的普及以及監護水平的不斷完善,早產兒的存活率不斷提高,于此同時,ROP的發生率也呈上升的趨勢。目前,在世界范圍內,該病已成為兒童失明的主要病因,占兒童致盲原因的5%～8%[1]。1942年以前,由于低出生體質量兒的生存率低下,所以ROP致盲的問題尚未引起人們的注意。1942年波士頓眼科病理學家T.L.Terry[2]報道,由于患兒患眼晶狀體后發現大量白色瘢痕型纖維增生的緣故,當時稱之為晶狀體后纖維增生癥(retrolental fibroplasias,RLF),但發病原因尚未明確。直到1951年,P.Heath[3]病理學研究成果的出現,才開始正式命名為ROP。

1 ROP病理改變

早產兒視網膜周邊部位存在有廣泛的無血管區,無血管區與有血管區之間形成一條很薄的分界線,將眼底顳側周邊前方無血管供應的視網膜和后方有血管供應的視網膜分開。由于視網膜有新生血管發生和成纖維細胞增生,所以呈現嵴狀隆起,它是在分界線出現的基礎上形成的嵴樣的改變,有一定的寬度和高度,超出了視網膜的平面。嵴由白色慢慢的變成粉紅色,而且新形成的血管慢慢的離開視網膜平面。眼底分界線嵴上的視網膜血管組織的增殖,或者是新形成的血管從嵴延伸到玻璃體,其受累嚴重程度不一,關鍵在于視網膜血管組織在玻璃體的浸潤程度。由于增生纖維組織的牽拉和收縮,視網膜脫離開始于周邊附著視網膜血管的纖維組織,而后向后極部延伸,纖維組織越來越收縮,然后視網膜脫離就越嚴重,直至完全脫離(根據黃斑有無脫離又分為無黃斑脫離黃斑脫離),嚴重的最后導致失明[4]。脫離的視網膜通常變形,它們往往形成漏斗狀,而且有時候會伴有滲出,這漏斗可以分為前后2個部分,可以存在3種情況:1)當前后兩個部分相通時,脫離部位往往會形成凹的結構,并且延伸到視神經盤;2)就是前后部分都狹窄,而且脫離的視網膜位于晶狀體后面;3)就是前面部分開通,后面部分狹窄,當時這種情況通常不常見。

2 ROP發病機制

人類胚胎早期視網膜并沒有血管,它由玻璃體動脈供給營養,在胚胎4個月末時,玻璃體動脈血管分支穿過視盤,同時有自視盤發出的血管分支進入視網膜神經纖維層,逐漸向周邊視網膜伸展。正常胎兒在6～7個月時血管增生顯著,8個月血管到達鼻側周邊部分,9個月抵達顳側周邊部分。早產兒視網膜周邊血管尚未發育,存在無血管區,這是視網膜疾病的發病基礎。早產兒胎齡愈小,其視網膜血管發育越不成熟,越容易好發ROP。目前最支持ROP發病機制的是血管內皮因子(VEGF)學說和氧自由基學說。

2.1 VEGF學說

相關研究表明,VEGF在視網膜病變中起著至關重要的作用。VEGF它是一種由二硫鍵連接形成的二聚體糖蛋白,相對分子質量在34 000～45 000之間。在其氨基端有一獨特的氨基酸序列,它耐熱、耐酸,等電點≥7.5。目前已發現4種不同大小的VEGF單體多肽鏈,它們在人類細胞中氨基酸殘基數分別是121、165、189和206。這4種VEGF是同一基因由于mRNA差異剪接而生成的不同大小的表達產物[5]。目前研究[6]表明,血管內皮細胞上廣泛分布著2種特異性的VEGF受體,分別是:KDR和flt-1,它們與VEGF的親和力有所差異。當它們與VEGF結合后,形成二聚體,即引發一系列磷酸化的生化鏈式反應。KDR激活后引起內皮細胞的分裂、增殖和遷移;而flt-1激活后,不引起內皮細胞分裂、增殖,但是與調節內皮細胞之間的相互作用及內皮細胞與基膜間的相互作用有關。早產兒高濃度給氧后,氧氣迅速停止使用,造成組織相對缺氧,相對缺氧有上調VEGF基因表達的作用。短時間缺氧(3 h)可使VEGF的表達量增加3～4倍,而持續性缺氧(15 h)可使VEGF的表達量增加8～10倍[7]。當視網膜發育過程中出現相對缺氧時,VEGF和VEGF受體表達顯著增強,并使VEGF和VEGF受體的親和力也增強,刺激新生血管的形成,誘發的ROP發生。

2.2 氧自由基學說

上世紀20年代,自由基被認為是化學反應的中間體,50年代被列為“自由基化學”,而80年代自由基在人類健康和疾病方面的研究已達到細胞和分子水平。自由基是指帶有不成對電子的分子、原子團、原子或離子。氧自由基(oxygen free radicals,OFR)在自由基中以對機體危害最大。生物體內OFR雖然不斷地產生,但也不斷地被清除,因此在生理條件下,OFR濃度處于平衡狀態,不會損傷組織。但是這種平衡一旦被打破,對身體組織就會造成損傷。早產兒肺功能發育不成熟,為了維持生命必須要吸氧,高濃度給氧持續時間越長,ROP發病率越高。給早產兒提供過多的氧,視網膜發育過程中出現相對高氧時,機體就會產生過多的自由基,造成視網膜損傷。大量實驗表明,OFR可能按以下3種方式作用于蛋白質:1)OFR修飾氨基酸殘基,引起蛋白質分子構象改變,肽鏈斷裂,使蛋白質分子發生聚合或交聯;2)OFR增強蛋白質對水解酶的敏感性;3)OFR使變性蛋白質發生集聚[8]。機體內所含的眾多抗氧化劑組成了重要的OFR清除系統還原性物質。早產兒存在抗氧化系統缺陷,相對缺乏抗氧化劑如維生素E(VitE)、抗壞血酸、含巰基化合物(如GSH、半胱氨酸等),在高氧環境下缺乏自我保護,造成視網膜的損傷。

3 ROP發病因素

3.1 早產和低出生體質量

關于早產和低出生體重因素與視網膜病變發病率,不同國家、城市、地區已有一些調查研究結果。美國報道發病率約有2/3[9];巴西報道發病率為60%左右[10];臺灣報道發病率是16.2%[11];王穎等[12]篩查的56例早產兒發病率為21.43%;過欽群等[13]篩查的89例早產兒發病率為10.11%。而且ROP的發生率隨胎齡、出生體質量的增加而明顯下降[14],這也不難得出結論:ROP病變的基礎是早產兒、低出生體質量兒自身機體視網膜發育不成熟導致。胎齡越小,ROP發生率越高;出生體質量越低,ROP發生率越高。

3.2 吸氧因素

早產兒視網膜血管發育尚未完成,仍在繼續完善,故外界環境對其發育的影響至關重要。由于早產兒肺功能發育不成熟,為了維持生命必須要吸氧,給早產兒提供過多的氧,其中氧濃度會成為影響視網膜進一步發育的重要因素。有相關研究表明,利用產后3周的新生鼠的視網膜發育與人孕36周胎兒相似的原理[15],給產后3周的新生鼠連續吸80%的氧7 d,觀察可以發現視網膜血管主干管徑變細,周邊血管覆蓋率下降,這說明吸氧時間過長或者高氧分壓會使視網膜血管變細、使周邊小血管閉塞或停止發育[16]。這與早產兒視網膜病變的病理過程相似,因而認為吸氧是ROP的重要原因之一[17]。也有學者研究認為,ROP的發生與相對缺氧有關,即高濃度給氧后,迅速停止使用氧氣,造成組織相對缺氧,誘發ROP的發生[18]。但是,迄今為止,國內外眾多其他關于ROP與吸氧關系的研究表明,比如給氧方式、給氧濃度、給氧持續時間等因素也與ROP發生有關。

3.3 其他可能因素

這些觀點還有待于研究,比如多胎、窒息、呼吸窘迫綜合征、濕肺、肺炎、顱內出血、動脈導管未閉、低血糖、貧血、驚厥、敗血癥、高碳酸血癥、高膽紅素血癥、藍光光療、母親妊娠期合并糖尿病,母親妊娠期合并子、母親產前應用某些藥物等,都有可能成為ROP的病因。

4 ROP的治療

4.1 藥物治療

ROP的藥物預防及早期藥物干預治療多年來一直在不斷的探索中,主要是血管抑制劑的運用,抑制視網膜血管的增生。VitE是抗氧化劑,構成抗氧化系統,對視網膜氧化損傷有一定保護作用。A.Shafiee等[19]通過利用大鼠ROP模型研究發現TSP21及其分離肽可抑制視網膜血管生成,TSP21可以抑制ROP微血管形成。G.S.Robinson等[20]用VEGF反義寡核苷酸(ODS)注入缺氧視網膜新生血管模型鼠玻璃體內,通過與VEGF mRNA結合,抑制VEGF的蛋白結合,從而抑制視網膜新生血管,其抑制程度與寡核苷酸濃度成正比。當然還有基因治療,就是將目的基因插入靶細胞DNA,通過基因治療來調節參與ROP發生的各種細胞因子的表達[21]。

4.2 手術治療

目前多采用冷凍治療和激光治療,其原理大致相同,一般用于病變早期,都是破壞無血管的視網膜區域,減少受VEGF的分泌的影響,延緩和阻止血管的增生[22]。而激光治療準確性好,并發癥少,目前已經逐步取代冷凍療法。但是如果出現了牽引性視網膜脫離,說明已經到達病變中晚期,就要行鞏膜扣帶術,這樣才可以阻止病情進一步發展[23]。如果達到了病變晚期,就得行玻璃體切除手術,該期預后效果可能會不太理想。

5 預防

由此可見,為了降低ROP發病率,就應該嚴格控制早產兒用氧,這是非常有效的預防措施。盡量不給高濃度的氧,除非患兒出現反復發紺,而且時間也不宜太長。VitE的早期應用也有一定預防作用。要早發現,早治療,阻止病變進一步惡化。對于出院的患兒,應該通知患兒家屬定期門診復查,必要時隨訪。

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