過敏性紫癜病因及發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

陳 朋，肖風(fēng)麗

過敏性紫癜（anaphylactoid purpura，AP）又稱Henoch-Schonlein purpura（HSP），是一種由多病因引起的全身多個(gè)器官以小血管炎癥為主要病變的系統(tǒng)性血管炎；可累及皮膚、胃腸道、關(guān)節(jié)、腎臟等多個(gè)系統(tǒng)，外周血中血小板計(jì)數(shù)正常范圍，好發(fā)于3～l0歲兒童。迄今為止，該病的病因及發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，可能涉及感染、藥物、遺傳及某些食物誘發(fā)因素。近年來，對(duì)本病病因及發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，并取得了重要進(jìn)展和突破。

1 過敏性紫癜的病因

1.1 病原學(xué)研究

研究發(fā)現(xiàn)感染與AP的發(fā)病關(guān)系密切，在AP的發(fā)病原因中居首。

1.1.1 鏈球菌 1999年al-Sheyyab等[1]通過病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)抗鏈球菌溶血素“O”陽性患兒發(fā)生AP的風(fēng)險(xiǎn)是陰性患兒的10倍。Rivera 等[2]報(bào)道了一例14歲女孩在鏈球菌感染后出現(xiàn)皮膚紫癜，小便異常，血清補(bǔ)體水平降低，病理提示紫癜性腎炎，表明鏈球菌感染可能在紫癜性腎炎的發(fā)生中起到一定作用。

1.1.2 幽門螺桿菌 Hoshino[3]報(bào)道了一例33歲的男性AP患者伴有幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）感染，在HP被消除后，患者紫癜癥狀消退，考慮HP感染可能與AP的發(fā)病有關(guān)。Mytinger等[4]也曾報(bào)道一例AP患兒伴有HP感染。但兩者具體關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

1.1.3 病毒 Cioc等[5]報(bào)道在AP患者皮膚及腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞活檢中發(fā)現(xiàn)存在微小病毒B19DNA。

1.2 藥物因素

1.2.1 阿糖胞苷 阿糖胞苷是胞嘧啶與阿拉伯糖形成的糖苷化合物，用于抗腫瘤。Aktas等[6]報(bào)道一例急性粒細(xì)胞白血病患者應(yīng)用阿糖胞苷治療，一個(gè)月后出現(xiàn)過敏性紫癜。

1.2.2 三磷酸腺苷輔酶A 冷毓青等[7]曾報(bào)道一例20歲男性運(yùn)動(dòng)員參加比賽前靜脈滴注三磷酸腺苷輔酶A，輸完液后15min雙下肢皮膚出現(xiàn)出瘀斑，2小時(shí)后紫癜逐漸增多，根據(jù)臨床表現(xiàn)及檢查結(jié)果診斷為單純性紫癜。

1.2.3 厄洛替尼 Yuba等[8]報(bào)道過一例68歲的老年女性服用厄洛替尼抗癌藥物，服用三個(gè)月后出現(xiàn)過敏性紫癜。

1.3 遺傳因素

Peru等[9]對(duì)110例AP患兒對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)HLA-A2，A11和B35等位基因表達(dá)的增加與HLA- A1，B49 和B50表達(dá)的缺失可能是過敏性紫癜易感性的危險(xiǎn)因素。Soylemezohlu等[10]研究了110例土耳其AP患兒，發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1基因型與對(duì)照組存在顯著性差異，HLA-DRB1基因型可能在土耳其兒童AP的發(fā)病中具有一定作用，但對(duì)AP的發(fā)展及嚴(yán)重程度起到何種作用目前尚不清楚。

1.4 其他疾病誘發(fā)

Kanashiki等[11]報(bào)道冷球蛋白血癥患者伴發(fā)AP的病例，表明此病可能會(huì)誘發(fā)過敏性紫癜。Zurada等[12]研究了31例惡性腫瘤患者伴發(fā)AP的病例，其中排在前幾位分別為：肺癌8例，多發(fā)性骨髓瘤5例，前列腺腫瘤5例，非霍奇金淋巴瘤3例。惡性腫瘤在臨床上引起的AP較少見，具體發(fā)生機(jī)制仍不清楚，是否存在因果關(guān)系仍需進(jìn)一步論證。

2 過敏性紫癜的發(fā)病機(jī)制

AP發(fā)病機(jī)制尚不明確，研究發(fā)現(xiàn)該病的發(fā)生發(fā)展過程中，多項(xiàng)免疫學(xué)指標(biāo)發(fā)生了顯著變化，在疾病的發(fā)展中起到重要作用。

2.1 體液免疫

2.1.1 IgA抗體 AP患兒體液免疫功能增強(qiáng)，B細(xì)胞多克隆活化，以IgA為主。Chua等[13]研究提示AP患者血清中IgA明顯增高，器官粘膜中均以IgA沉積為主，免疫系統(tǒng)對(duì)抗原產(chǎn)生的免疫反應(yīng)使IgA增多是其發(fā)病機(jī)制。

2.1.2 B7-H1表達(dá) 魏義花等[14]對(duì)36例AP患者和24例正常對(duì)照者研究顯示，AP患者外周血單核細(xì)胞表面B7-H1的表達(dá)顯著高于對(duì)照組，紫癜性腎炎患者外周血單核細(xì)胞表面B7-H1表達(dá)水平顯著高于非紫癜性腎炎患者。AP的發(fā)病可能與B7-H1介導(dǎo)的協(xié)同刺激信號(hào)有關(guān)。紫癜性腎炎組單核細(xì)胞表面B7-Hl表達(dá)高于非紫癜性腎炎組，說明其發(fā)病可能與B7-H1的高表達(dá)相關(guān)。

2.1.3 補(bǔ)體 衛(wèi)紅梅等[15]研究發(fā)現(xiàn)AP患者C3、C4明顯高于對(duì)照組，表明患者血清補(bǔ)體水平明顯增高，提示AP患者的發(fā)病機(jī)制可能與免疫紊亂有關(guān)，補(bǔ)體的變化參與了免疫紊亂的發(fā)生。

2.2 細(xì)胞免疫 AP發(fā)病與T細(xì)胞功能紊亂有關(guān)，Wiercinski等[16]研究發(fā)現(xiàn)AP患兒CD4細(xì)胞百分比下降，CD8百分比上升，CD4/CD8比值降低，表明T細(xì)胞亞群失調(diào)及功能低下可能為AP發(fā)病的重要因素之一。另外Th1/Th2的平衡在免疫調(diào)節(jié)中也發(fā)揮重要作用。研究顯示AP患兒有T細(xì)胞功能紊亂，Th1和Th2的失衡，Th2細(xì)胞優(yōu)勢(shì)活化，從而分泌的細(xì)胞因子增多，促使B細(xì)胞大量合成、分泌特異性IgE抗體，產(chǎn)生循環(huán)免疫復(fù)合物沉積于血管壁而引起炎癥反應(yīng)。

2.3 細(xì)胞因子

2.3.1 內(nèi)皮素-1 人體體內(nèi)有三種結(jié)構(gòu)和作用不同的人內(nèi)皮素（endothelin，ET），分別為ET-1、ET-2和ET-3。Carvin等[17]研究發(fā)現(xiàn)ET-1是由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的血管活性調(diào)節(jié)劑，是收縮血管的最強(qiáng)物質(zhì)，且與AP的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)，在腎臟生理及病理過程中發(fā)揮重要作用。ET-1引起AP的發(fā)病機(jī)制可能與其在發(fā)病過程中形成的免疫復(fù)合物、多種炎癥因子明顯升高、血管內(nèi)皮損傷等因素刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放大量ET有關(guān)。同時(shí)，AP患者存在明顯高黏滯血癥，有利于免疫復(fù)合物沉積，加劇血管的炎癥反應(yīng)和器官功能損傷，進(jìn)而使血液中ET-1水平升高，加重毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷，從而導(dǎo)致惡性循環(huán)。Fessatou等[18]對(duì)AP患者研究發(fā)現(xiàn)ET-1對(duì)急性期過敏性紫癜的發(fā)生具有一定作用，但尚未發(fā)現(xiàn)與紫癜性腎炎的相關(guān)性。

2.3.2 血管內(nèi)皮生長因子 血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一組功能強(qiáng)大且能產(chǎn)生多種效應(yīng)的細(xì)胞因子，具有增加微靜脈、小靜脈通透性，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂與增殖，使細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子聚集，誘導(dǎo)血管生成。Zeng等[19]對(duì)50例過敏性紫癜性腎炎患者、50例無腎臟受累的AP患者及50例健康人群VEGF-634G/C基因型的變化進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VEGF-CC基因型在紫癜性腎炎患者中顯著高于未累及腎臟的患者及健康對(duì)照組；紫癜性腎炎患者組CC基因型明顯高于GG基因型；伴有CC基因型的過敏性紫癜患者血漿VEGF水平顯著高于伴有GG及CG的基因型患者，表明VEGF-634G/G基因型在AP的發(fā)病中起一定作用。

2.3.3 胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor-1，IGF-1）和胰島素樣生長因子-結(jié)合蛋白-3（insulinlike growth factor-binding protein-3，IGFBP-3）Yildiz等[20]對(duì)44例AP患者（13例有蛋白尿，15例有血尿，16例有大便隱血）和26例健康者的血清IGF-1和IGFBP-3進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AP患者血清IGF-1和IGFBP-3水平顯著高于對(duì)照組；伴有蛋白尿的患者血清IGFBP-3水平明顯高于沒有蛋白尿的患者及健康對(duì)照組，此項(xiàng)研究提示IGF-1和IGFBP-3在AP發(fā)病機(jī)制中有一定作用，與患者腎臟受累有關(guān)，提示可作為實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)來協(xié)助臨床診治。

2.4 其他

2.4.1 Toll-like受體 Toll-like受體（Toll-like receptor，TLR）是固有免疫系統(tǒng)中細(xì)胞跨膜受體及病原模式識(shí)別受體之一，在病毒的識(shí)別與免疫應(yīng)答中起著重要作用。Canpinar等[21]對(duì)23例AP患者和10例正常對(duì)照者研究分析發(fā)現(xiàn)，TLR2和TLR4在AP患者體內(nèi)的表達(dá)顯著低于健康對(duì)照組，提示致病菌引起的AP可能與TLR2及TLR4的表達(dá)有關(guān)。

2.4.2 基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）Mahajan等[22]對(duì)20例急性期AP患者、20例康復(fù)階段和20例健康者進(jìn)行研究，檢測MMPs在三組對(duì)象中的活動(dòng)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MMPs的血清活動(dòng)性在急性期及康復(fù)階段組中均增加，此兩組相比較無顯著性差異；急性期、康復(fù)期與健康組MMPs的血清活動(dòng)性比較，有顯著性差異，研究結(jié)果表明AP的發(fā)病可能與MMPs相關(guān)。

AP的發(fā)病機(jī)制多認(rèn)為是免疫因素介導(dǎo)的一種全身血管炎癥，其病因涉及感染、藥物、遺傳、伴發(fā)于其他疾病等，其中感染在發(fā)病病因中居首，但是其確切的發(fā)病機(jī)制遠(yuǎn)未得到完全闡明，尚需進(jìn)一步的臨床觀察及實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)病機(jī)制的闡明將為有效治療AP提供一定依據(jù)。

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