強直性脊柱炎遺傳病因機制研究進展

沈玉娥，施海玲

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一種累及中軸關節和肌腱韌帶骨附著點并且具有共同的遺傳背景及臨床特征的炎性風濕性疾病。家族聚集性是該疾病的重要特征，由此表明遺傳因素在發病機制中的重要作用[1］。在20世紀70年代初首次報道了人類細胞抗原(homologous leucocytic antigen，HLA-B27)與AS發病相關，超過90%AS白種人患者HLA-B27為陽性。在白種正常人群中，約有6% ～8%的人HLA-B27為陽性，其中最終發展為 AS者不到5%[2］，HLA-B27 遺傳貢獻約 20% ～50%[3］。芬蘭有關雙生子與AS的研究中發現，同卵雙生子之間的患病一致率為50%，異卵雙生子為15%，HLA-B27陽性的異卵雙生子之間為20%[4］，在同卵和異卵雙生子之間患病一致率的差異一方面表明遺傳因素，特別是HLA-B27基因，在AS易感性中具有重要作用，同時也表明除HLA-B27基因外，尚有其他遺傳因素參與。本文就AS遺傳病因作一簡要綜述。

1 HLA基因

HLA-B27是迄今為止發現與AS關聯性最強的基因，位于人6號染色體短臂上HLA-I類分子B位點上的等位基因，由8個外顯子和7個內含子組成，編碼相對分子質量為4300的糖蛋白。2009年WHO正式命名的HLA-B27等位基因已達44個(B2701-B2721，B2723-B2745)，各亞型間只有1～7個氨基酸的差別。HLA-B27等位基因分布具有明顯的種族差異。B2705是高加索人的優勢等位基因，其他亞型可能是由B2705突變而來;HLA-B2701主要見于意大利和土耳其人;B2702主要見于白種中東猶太人和北非人[5］;B2704主要見在于東方人和波利尼亞人，但B2704的分布頻率在東方各民族間又存在一定差異[6］。據報道韓國人以B2705為主[7］，中國、日本等亞洲其他國家報道以B2704為主。B2706主要分布于印度尼西亞，B2709主要分布于東南亞及撒丁島及意大利[8］。

全球性的人群 HLA-B27基因頻率研究顯示，B2701、B2702、B2704、B2705、B2707、B2708、B2710、B2714、B2715、B2719與AS成正相關性，其中 HLA-B2702、B2704、B2705與AS強相關;B2701、B2703與AS的相關性尚存爭議。HLAB2706，B2709與AS呈負相關，但近年來不斷有報道發現HLA-B2706，B2709 陽性 AS 患者[9］。

HLA-B27在AS發病機制中的作用在動物模型中得到證實，HLA-B2704/05轉基因鼠可出現自發性關節炎;HLA-B27轉基因鼠敲除β2微球蛋白基因亦可發生關節炎，提示關節炎的發生和B27尤其是B27的重鏈有關。針對HLA-B27在AS發病中的作用已提出多種假說，其中較受關注的有:(1)關節源性致病肽及分子模擬假說[10］。該假說認為HLA-B27識別微生物肽抗原表位并遞呈給毒性T淋巴細胞。某些自身抗原與微生物分子有相似或同源抗原表位，致使部分毒性T淋巴細胞發生交叉免疫反應，導致自體免疫組織損傷和炎癥。這一假說強調肽及其在AS發病中的免疫識別作用。(2)錯誤折疊假說[11］。該假說是基于HLA-B27的重鏈折疊緩慢且有發生錯誤折疊，并在內質網內聚集的傾向，致使部分重鏈形成共價二聚體和多聚體并發生累積，這種累積會導致質網應激，激活未折疊蛋白和發生超載反應，導致核因子-κB活化和誘導促炎性細胞因子產生。這一假說是基于對HLA-B27的內在折疊特征，淡化了其抗原遞呈作用。(3)表面二聚體假說[12］。這一假說基于共價鍵結合的HLA-B27的重鏈同型二聚體在細胞表面表達，并可被白細胞受體識別，上調HLA-I介導的抗原遞呈功能，發揮免疫調節作用。(4)β2微球蛋白沉積假說[13］，主要是基于沉積滑膜內的β2微球蛋白有致炎的能力。這些假說最重要的貢獻也許在于提供了多種不同但互補的研究思路，以便更加全面地了解HLAB27的生化和免疫學作用，以探索AS的病理。

HLA-B40或許是較早被發現的僅次于HLA-B27的獨立AS易感基因。有研究發現HLA-B40與B27陰性的AS患者相關[14］，HLA-B40的主要亞型B60和B61在B27陰性臺灣患者中顯著增加[15］，并與無論B27陽性還是B27陰性的高加索患者的易感性相關[16］。HLA-B60抗原肽結合模體與HLAB27抗原顯著不同，然而，HAL-B60和B61與HLA-B27卻有著類似的T細胞表位，該現象似乎間接支持了分子模擬機制。

目前發現HAL-DR基因共有15個亞型，不同亞型與不同種族分布不同，如丁景春等[17］在小樣本中國人研究中發現，HAL-DR基因15個亞型中檢出10個亞型，檢出率最高者為 DR12(20%)和 DR15(18%)，其次為 DR07(11%)、DR01(9%)、DR04(9%)和DR08(5%);HLA-B27陽性的AS病例DR亞型中DR01、DR07和DR08檢出率顯著高于非病例組。不同亞型與AS的易感性、發病程度、臨床表現等也有不同程度的相關。如 HAL-DRB1與 AS易感性相關[18］，DRB1與B27陽性患者的低齡發病及葡萄膜炎相關[19－20］，但與AS易感性有較弱的相關[21］。

2 非HLA基因

除HLA區域基因外，眾多學者對非HLA區域基因與AS的相關性也做了大量探討，發現IL-1、IL-23R、ARTS1等基因與AS存在強相關。

有關IL-1與AS關聯的研究目前較多。IL-1位于2q13區域，長約360 kb。IL-1α和IL-1β編碼前炎癥細胞因子，主要由單核細胞/巨噬細胞產生，刺激包括前列腺素，基質金屬蛋白酶等細胞因子以及各種黏附因子的表達和釋放。IL-1RN編碼內源性IL-1受體拮抗劑，競爭性地阻斷IL-1α和IL-1β與受體結合，從而拮抗這些細胞因子的功能。其余6個成員分別與IL-1A/IL-1B或IL-1RN具有同源結構。雖然早期的小型研究表明AS與編碼IL-1Ra的IL-1RN基因相關[22－23］，可隨后更大規模的進一步研究未能證實該相關[24－26］。然而，最近一些小型研究和薈萃分析顯示，與對照組相比，IL-1RN基因內含子2中一個可變數目核苷酸串聯重復序列(基因 VNTR)在 AS 患者中攜帶率較高[22－23，27］。此外，IL-1RN基因外顯子6的2個單個核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism，SNP)也與AS相關[27］。IL-1基因簇中的其他基因，包括IL-1A和IL-1B共14基因的SNP與AS顯著相關[26，28］，對 AS 的發病風險約為 4% ～ 6%[29］。這些SNP中，IL-1A SNP rs3783526和 IL-1B SNP rs1143627與 AS呈現極強相關[26］。此外，在 IL-1A基因的 SNP rs2856836，rs17561 及 rs1894399，也表現出強相關[28］。

The Wellcome Trust Case-Control Consortium(WTCCC)最近確定了與AS密切相關的2個新基因位點，IL-23R和ARTS1[30－31］，并進一步被英國牛津大學等機構所證實[32］。IL-23R蛋白基因位于1號染色體上。IL-23還是一種強力促炎癥細胞因子，刺激Th17細胞分化以及腫瘤死因子-α、IL-6、IL-17和IL-22等細胞因子的分泌。IL-23R與AS、銀屑病關節炎及炎性腸病(IBD)易感性相關[33］。在WTCCC對1000例AS患者和1500例對照研究中發現，IL-23R 8個SNP中有7個與AS顯示出相關，其中，SNPrs11209032，rs11209026和rs10489629 顯示著極強關聯[31－34］。2008 年 Rueda 等[35］在西班牙人群中亦發現了IL-23R基因的2個SNP位點(rsl1209026、rs1343151)與 AS 存在關聯。但 Davidson 等[36］研究發現與白種人群AS強相關的IL-23R基因的1個SNP位點(rs11209026)在中國人群中不具多態性，IL-23R的下游轉錄因子Stat3(signal activator of transcription 3，Stat3)卻與漢族人AS強相關[37］。這些結果表明不同種族間同一疾病可能存在不同的易感基因。IL-23R的人群歸因危險度約為 9%[30－31］。

ARTS1或ERAP1基因增加AS發病風險是最近幾年最重要的發現之一。ARTS1是一種位于內質網內的氨肽酶，主要有2個作用。一是從細胞表面裂解IL-1、IL-6和TNF等細胞因子受體，因此ARTS1功能的喪失可能會誘發促炎作用。二是ARTS1在內質網內于N-端裂解前體肽，從而確保了肽分子最終長度適于 HLA-I類分子的遞呈。編碼ARTS1的3個基因位于5號染色體。在WTCCC及后來的研究中，發現包括 rs27044，rs30187，rs17482078，rs10050860 和 rs2287987在內的5個SNP均與AS發病相關，但與克羅恩病、潰瘍性結腸炎無相關[31］。ARTS1基因對 AS發病風險約占26%[30－31］。以往主要發現于高加索人中，但 Davidson 等[36］在中國漢族人群中進一步證實了該相關。

3 未經證實與AS相關的其他基因

如上所述，IL-1基因簇、IL-23R和ARTS1基因已被大量研究所證實，但也有些研究表明尚有其他基因與AS相關。有研究顯示位于22號染色體上細胞色素P4502D6(CYP2D6)的等位基因與AS具有相對弱的相關[38］。有些研究發現NOD2/CARD15基因突變與克羅恩病相關，但與AS不相關[39］。有些研究發現轉化生長因子-β，ANKH及Toll樣受體4(TLR4)等基因與AS相關[40-42］，但這些研究結果多數尚不能為其他研究所進一步證實。

AS是一種遺傳因素為主導的多基因疾病，除HLA-B27外，尚有其他HLA基因及非HLA基因參與。進行多人種、大樣本的全基因組掃描，積極尋找新的AS易感基因，不斷發現新的標記位點，逐步闡明AS可能的發病機制，將為AS的診斷、預防和有效治療提供新的方法和手段。

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