納米混懸劑的應用及體內外行為研究進展

蒲曉輝，張曉，孫進，何仲貴

(1.河南大學藥學院，河南開封 475002;2.沈陽藥科大學藥學院，遼寧沈陽 110016)

隨著高通量篩選技術在新藥研發中的廣泛應用，新化合物實體的開發速度越來越快。但據統計，近10年來開發的眾多新的具有生理活性的化合物實體中，疏水性候選藥物越來越多，其所占比例高達40%左右。由于這些藥物的水溶性差，做成口服制劑后藥物的溶出差，最終導致生物利用度差。很多方法被用于提高這類藥物的溶解度，如研磨技術、超臨界流體技術、固體分散體技術、共溶劑技術、環糊精包合物、沉淀技術［1］、低溫工程［2］乳劑、微乳、固體脂質納米粒、納米技術制備等。其中，共溶劑增溶存在有機溶劑殘留、環糊精包合對藥物分子的大小有要求、乳劑要求藥物在油相中有一定的溶解度等，這些方法在難溶性藥物增溶方面均存在一定的局限性。因而，通過各種先進的技術將藥物制備成納米級別的微小粒子以提高藥物溶解度的方法越來越受到人們的關注。作者對納米混懸制劑的概念、應用、體外行為、體內行為、前景展望等方面進行綜述。

1 納米混懸制劑的概念及特點

納米混懸劑是由Müller等人于1995年開發出來的一種利用表面活性劑或高分子聚合物的穩定作用，將純藥物納米粒分散于液體中形成的亞微米膠態分散體系。它適合于各種難溶性藥物，尤其是高分子質量、高熔點、低溶解度的藥物，即“磚灰型”藥物。該制劑可以作為最終產品，也可以作為一種中間體，進一步加工成各種口服制劑或注射劑，以及適合其他給藥途徑的最終制劑，如Piao等［3］制備的用于經皮給藥的雙氯芬酸鈉油混懸液。

與普通的微米混懸制劑相比，納米混懸劑的最大特點就是粒徑極小，均小于 1 μm，一般在 200～800 nm。納米混懸制劑具有下述特點:幾乎適用于所有難溶性藥物;根據Noyes-Whitney方程，當粒徑小于1 μm時，粒子的溶出速率會突然增大，因此納米混懸劑能顯著提高藥物的溶解度，增加制劑的溶出速率，進而提高難溶性藥物的口服生物利用度;根據Ostwald-Freundlich方程，納米混懸制劑可以提高藥物的溶解度;納米藥物粒子對體內的黏膜組織具有黏附性，可以通過延長藥物在體內的滯留時間而提高藥物的生物利用度;納米混懸劑還可以增加藥物物理化學穩定性;通過進一步修飾，如PEG化等，可以實現靶向給藥的目的;可提高難溶性藥物在制劑中的含量，降低大量服用普通制劑引發的制劑安全性問題，同時也由于制備過程中使用的輔料少而進一步提高制劑的安全性［4-5］。

2 納米混懸劑的應用

目前文獻報道和上市的藥物納米混懸劑有多種給藥途徑，如口服、注射、眼部和肺部給藥等。

2.1 口服給藥［6］

將水溶性差的藥物制成納米混懸劑后，由于藥物的粒徑減小、表面積增大、溶解度和溶出速率提高，從而提高了難溶性藥物的生物利用度。且由于藥物粒子的粒徑小，而使得口服后對生物黏膜具有一定的生物黏附性，可以增加藥物在胃腸道內的滯留時間，增加在胃腸道中的吸收，從而也使得生物利用度提高。如Liversidge等［7］通過試驗比較發現，萘普生的納米混懸劑與普通的混懸劑相比，達峰時間明顯縮短，1 h內的AUC為后者的2.50倍，與片劑相比，AUC則為片劑的4.69倍。犬藥代動力學研究發現，達那唑的納米混懸液比傳統的納米混懸制劑的Cmax和AUC明顯增大，生物利用度與環糊精溶液相當。口服納米混懸液不但有掩味的作用，還適合臨床上有吞咽困難的兒童和老人。

2.2 注射給藥

納米混懸劑由于藥物含量高、所用輔料少的特點，從而減少了靜脈注射給藥由于大量使用輔料增溶而導致的毒副作用及過敏反應等的發生。如紫杉醇的納米混懸注射液(abraxane)，由于避免了Cremophor-EL的使用，從而避免了給藥前的抗過敏治療，提高了患者的順應性［8］。

研究［9］表明，靜脈注射后有些藥物粒子并不是立即溶解的，這部分粒子會被巨噬細胞吞噬，形成藥物貯庫。而溶解呈pH依賴性的粒子可在吞噬溶酶體內的較低pH下溶出，藥物的脂溶性可以使其穿過吞噬溶酶體膜進入胞漿，并依賴濃度梯度釋放到胞外。這種貯庫作用使得藥物的t1/2延長、Cmax明顯降低，對在高血藥濃度時產生毒副作用、有效性受AUC控制的藥物很有用。

2.3 肺部給藥

藥物納米混懸氣霧劑由于提高了難溶性藥物的溶解度和更容易深入肺部的特點，使得藥物的生物利用度顯著提高，且由于表面活性劑等輔料的用量較少，而大大提高了制劑的安全性。如Kraf等［10］制備了布地奈德納米混懸劑，并將其與市售的干粉吸入劑進行比較，結果發現，納米混懸型氣霧劑的達峰時間為8.4 min，較之干粉吸入劑的14.4 min而言明顯縮短，半衰期為6.62 h，較之干粉劑的5.42 h有所延長，且最大血藥濃度為干粉吸入劑的1.83倍。

2.4 眼部給藥

眼用制劑的質量要求較高，通常藥物只有在眼部特定部位有足夠的駐留時間后才可很好地發揮療效，這一點溶液型滴眼液很難達到。Pignatello等［11-13］采用類乳化溶劑擴散法將異布洛芬、乙氧香豆素、氟吡洛芬等和聚合物Eudragit RS制成了具有緩釋作用的納米混懸劑。動物試驗證明其具有良好的眼睛耐受性，且明顯具有緩釋作用。

2.5 其他給藥途徑

此外，納米混懸制劑還可通過鼻腔、中樞神經系統給藥。研究表明，白消安微粒小鼠鞘內注射后有明顯的功效，對腫瘤性腦膜炎Ⅰ期臨床病人進行腰椎穿刺和Ommaya存儲器心室內給藥后，延緩了病情的惡化。而鼻腔給藥時，由于納米混懸劑對鼻黏膜的吸附作用，使藥物不易被纖毛清除，延長了藥物在鼻腔內的滯留時間，從而提高了藥物的生物利用度。

3 納米混懸劑的體內外行為

3.1 納米混懸劑的體外行為

文獻報道溶出速率和過飽和溶解度的測定方法有很多，如膜透析法、膜過濾法，熱量測定法和濁度法等［12，14-15］。膜透析法是研究納米給藥系統體外溶出的常用方法之一，多應用于緩控釋納米制劑的體外釋放，一般又可以分為透析和反透析法。有文獻［16］報道，阿奇霉素納米混懸劑的溶出實驗用透析法進行，即把一定體積的納米混懸液裝至孔徑為2.4 nm的透析袋中，然后將透析袋浸泡在含有溶出介質的溶出杯中，在一定轉度和溫度下定時取樣，并對樣品進行含量測定，結果表明，納米制劑在5 h時溶出65%，而微粉化的藥物僅溶出20%。但透析袋對藥物可能有一定的吸附作用而對溶出結果產生時滯作用。而膜過濾法不存在此問題，常用噴霧干燥、凍干等方法將納米混懸液固化后用槳法進行溶出測定，將取出的樣品經過濾或超速離心后進行含量測定，但由于超速離心過程中，小粒徑粒子沉降速度慢或小粒子溶出，因此不能真實反映溶出水平，因此常用膜過濾法。如有學者［17］將難溶性藥物達那唑、萘普生制成納米混懸制劑后經液氮固化為粉末進行溶出測定，并以各自的微米級的藥物粉末及藥物輔料物理混合物作為參比制劑，結果表明，對于萘普生，藥物粉末及藥物輔料物理混合物在60 min內仍未完全溶出，而納米制劑固化后5 min內溶出92%。此外Gao等［18］將冬凌草素(ORI)制成平均粒徑分別為103、897 nm的兩種納米混懸制劑，并凍干固化進行溶出測定，結果表明，小粒徑的凍干粉末在10 min時即可完全溶出，而大粒徑的凍干粉末在2 h時只溶出85.2%。也有文獻將甲地孕酮［19］、灰黃霉素［19］、螺內酯［20］、洛韋胺［21］、羥基喜樹堿［22］納米制劑與微米制劑的溶出結果作比較，也可得出相似結果。為了更好地比較自制制劑與市售制劑的溶出度，也有文獻報道將納米混懸液的固化粉壓片或裝膠囊殼等后進行溶出測定。如雙氯芬酸納米混懸劑［23］凍干固化，裝膠囊殼后用轉籃法進行溶出測定。結果表明，與制劑的物理混合物、藥物粗粉相比，其溶出度增加。Dolenc等［24］將塞來昔布微米及納米混懸制劑固化壓片后用槳法進行溶出測定，結果表明，納米粉制成的片溶出度較高。為了避免濾膜吸附的誤差，最近有文獻［25］報道用熱量測定法進行溶出測定，但這種方法是測定在整個溶出過程中的熱量變化，由于制劑與溶出介質的混合熱也被包括在內，故其也存在誤差，且耗時長。以上溶出結果均與Noyes-Whitney公式一致，即粒徑的減小可以增加表面積及溶解度，從而增加溶出速率和溶出度。

對抗感染及抗生素類藥的體外行為，常用體外細胞法評價。有文獻［26］報道，以人體癌細胞系K562和U937為模型細胞，分別考察美拉胂醇包合物、納米混懸制劑在體外的抗白血病活性，結果表明，納米制劑中藥物的抗白血病活性要強。將迪霉素制成納米混懸可大大增加其活性。為考察抗結核類藥的納米制劑對巨噬細胞的靶向性，分別將異煙肼和鏈霉素載于丁基氰丙烯酸聚合物納米粒中，以人單核細胞為模型，結果表明，藥物在細胞發生積聚，而且與胞外活性相比，其在胞內的抗菌活性增加［27］。Lou等［28］對 ORI納米混懸的體外抗癌活性進行了研究，以K562為模型細胞，結果表明，與溶液劑相比，納米混懸制劑可顯著增加對K562的細胞毒性。Zhang等［29］研究了ORI納米混懸制劑對人體前列腺癌PC-3細胞系增殖與調亡的影響，結果表明，與相同濃度的溶液劑相比，納米混懸劑使細胞增殖速率大大降低。

3.2 納米混懸劑的體內行為

3.2.1 注射給藥體內行為 納米混懸劑的體內行為強烈依賴于粒徑、溶出速度、包衣的性質和密度［30］。如果納米混懸劑的藥物粒子在血漿中溶出很快，則體內藥動學與溶液劑的基本一樣，比如氟比洛芬［31］，小粒徑ORI［29］納米混懸劑靜脈注射后藥動學和組織分布行為與溶液劑基本一樣;相反，如果藥物在血漿中溶出較慢，常會被巨噬細胞系統(macrophage system，MPS)作為外來物而吞噬［32］，尤其是肝、脾的枯否細胞［33］。接下來可能會出現兩種狀況:若藥物在巨噬細胞內能很好地溶解，藥物主要集中于MPS而發揮療效，最后被這些器官所代謝、清除，藥動學特征表現為Cmax降低、t1/2延長;相反，藥物再被緩慢釋放到血液中，從而起到緩釋效果［33］。這對療效時間依賴的藥物如抗真菌類藥等有利［34］。因此，一些納米混懸制劑有給藥劑量高、耐藥性好、療效高和緩釋等特點。一些文獻研究可證實以上理論。如文獻［35］報道，與目前臨床常用的紫杉醇注射劑taxol(用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇作共溶劑的油性注射劑)相比，紫杉醇納米混懸劑的大鼠耐受劑量比taxol提高了4倍;用16-C小鼠腫瘤模型評價紫杉醇納米混懸劑的療效，試驗表明其半數有效濃度為 40 ng·ml-1，而 taxol為 200 ng·ml-1。

有文獻報道，靜脈注射納米混懸劑，可以提高藥物在腦組織中的分布［36-39］，其主要原理為借助納米給藥載體的不同表面特性，吸附不同的血漿蛋白或者特異抗原蛋白等，使載體易于向腦部轉運;同時增加藥物的親脂性從而提高通過血腦屏障的能力。也有報道，納米粒子能穿過組織間隙并被細胞吸收，可通過人體最細的毛細血管、通過血腦屏障。如，對腫瘤性腦膜炎Ⅰ期臨床病人進行腰椎穿刺和Ommaya存儲器心室內給藥，也都顯示良好的耐受性，延緩了病情惡化［40］。

3.2.2 口服給藥體內行為 納米混懸劑具有提高藥物溶解度、溶出速率及增加藥物口服利用度的優點，借助此優點，納米混懸劑倍受藥劑學科研工作者的關注，尤其是難溶性藥物口服制劑的研究文獻報道較為廣泛［7，40-45］，目前已上市的納米混懸劑多為口服制劑，如非諾貝特、西羅莫司、阿瑞吡坦等［46］。

納米粒在胃腸道的吸收途徑包括:(1)通過M細胞的穿胞作用;(2)通過腸黏膜上皮細胞的細胞內吸收和傳遞;(3)通過派伊爾淋巴集結吸收［47］。由于納米粒徑小、比表面積大，使得其黏膜吸附作用增強，可延長藥物在胃腸道的滯留時間，提高生物利用度。納米粒通過淋巴集結吸收可避免口服給藥的首過效應，并可望實現納米混懸劑靶向于淋巴組織治療由淋巴介導的疾病［48］。

納米混懸劑口服后的體內行為，由于粒徑、物理狀態(無定形或結晶)和進食與禁食狀況的不同可能也不同。與溶液劑組相比，可能相似或者稍有差異，比如無定形的AZ68納米混懸劑組與溶液劑組的Tmax、Cmax和AUC(0-t)都很接近，而結晶的AZ68納米混懸劑組的Tmax要比溶液劑組明顯大［49］;另外，西洛他唑納米混懸劑在進食和禁食兩種情況下給藥后的體內藥動學參數有明顯區別［43］，與微米制劑相比，一般納米混懸劑都能明顯縮短Tmax，增加Cmax和AUC(0-t)，提高藥物的相對生物利用度。

對于 pH敏感的藥物，常以 Hp-55、CyA2E100、CyA2L100、CyA2L100255和CyA2S100為腸溶材料，制成藥物的腸溶納米混懸制劑［50-52］，以提高生物利用度。有報道［51］，腸溶包衣胰島素殼聚糖復合物納米粒可以有效抑制胰島素的突釋，促進其吸收，顯著降低模型大鼠的血糖濃度。

3.2.3 吸入給藥體內行為 納米混懸噴霧制劑中，藥物顆粒較小且分布均勻，粒徑的減小有利于吸入劑量的增加:粒徑自4.4 μm 減小至0.73 μm，吸入劑量從227 μg增至421 μg。納米級藥物粒子進入肺泡后，可通過巨噬細胞的吞噬而富集，因此對因肺泡巨噬細胞感染引起的疾病(如肺結核)治療極為有利。還可利用肺泡巨噬細胞的轉移特性輸送藥物至次級淋巴器官，對轉移的結核桿菌也有作用［53］。藥物的局部定位意味著系統毒性降低，由于巨噬細胞貯庫作用，使得藥物作用時間延長，從而減少給藥次數。

3.2.4 其它給藥途徑的體內行為 用于眼科疾病治療的載藥納米粒子的膠體懸液滴眼后，能使藥物經角膜的吸收增加，作用增強或延長，非角膜的吸收減少，副作用減少［54］。通過鼻腔給藥，除能使藥物被鼻黏膜快速吸收入血、避免首過效應等外，還可因藥物粒徑小、溶出速率快而更容易被鼻黏膜組織吸收。納米顆粒對黏膜組織的黏附作用，能使藥物不易被纖毛清除，延長藥物在鼻腔內的滯留時間，從而提高藥物的生物利用度［55］。

3.3 納米混懸靶向制劑

根據藥物的臨床需要，將藥物制成不同粒徑或表面包衣或修飾，被動或主動靶向于腸［50-52］、腦［56-57］、肺［58］、肝［59］、骨髓［60］等組織，從而增加靶部位藥物濃度，降低給藥劑量而降低毒副作用。

4 前景和展望

綜上所述，納米混懸制劑不但可以解決絕大多數難溶性藥物溶出差、生物利用度低的問題，大大提高難溶性藥物的穩定性和安全性，增加其臨床使用的機會，而且載藥量高、輔料用量少從而可降低藥物的毒副作用。此外，它也可作為一種中間劑型，進一步制備為口服、注射或其它給藥途徑的藥物劑型。

納米粒子經過一定的表面修飾后，滿足緩釋、靶向以及長循環等不同的給藥需求，是一個很有前景的給藥體系。由于納米混懸劑的諸多優點，將來很有可能將水溶性的藥物轉化成難溶性的復合物后，再制備成納米混懸制劑來應用，以期達到更好的療效和滿足臨床上不同的給藥需求。

中藥是我國傳統醫學的瑰寶，其藥效的發揮基于各種不同的有效成分。但中藥中某些有效成分，如小檗堿、水飛薊素、紫杉醇、燈盞花乙素等，水溶解性差，口服后藥物溶出速率低，胃腸道吸收差，從而導致生物利用度極低。近年來，不斷有人提出中藥納米給藥系統的概念，且已有采用納米技術將中藥有效成分制備成脂質體、固體脂質納米粒等制劑，也可將其制備成納米混懸制劑以解決這些問題。納米混懸制劑也為我國的中藥現代化提供了一個新的發展方向。

迄今細胞模型研究和臨床前動物模型研究已取得重大進展，對一些疾病的動物模型具有極好的療效，該系統已顯示出廣闊的應用前景，是一種非常有前途的給藥系統。但其研究工作大多還處于體外和動物實驗階段，要使藥物納米混懸制劑成為臨床常用劑型，還需大量人體臨床實驗予以證明。納米控釋系統目前面臨的挑戰主要表現為制備工藝不穩定、缺乏生物安全性評價體系、體內外相關性研究少、無標準性研究方法等方面。

制備出具有智能釋藥能力的納米混懸給藥系統，使藥物細胞內結構靶向化、智能化等問題得到有效解決，仍需長時間探索。相信納米混懸制劑將在人類重大疾病的診斷、治療、預防等方面發揮重大的作用，給患有像艾滋病、癌癥等目前世界性疑難病癥的病人帶來新的光明和希望。

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