24 h尿液成分與泌尿系結石形成相關性的研究進展

梁葉萍，吳文起，曾國華

(廣州醫學院第一附屬醫院微創外科中心泌尿外科，廣東省泌尿外科重點實驗室，廣東廣州 510230)

泌尿系結石是泌尿外科常見、多發疾病，近年來發病率呈上升趨勢。其發病機制復雜，是環境、遺傳及代謝等因素共同作用的結果。目前的研究顯示，機體代謝異常與結石的形成密切相關，是泌尿系結石形成的主要因素之一。而進一步的研究顯示，機體代謝異常導致尿液的成分發生改變，尿液的過飽和及尿路細胞損傷是泌尿系結石形成可能的3個主要因素。泌尿系結石的形成實際上是經過成核、生長和聚集階段，且受到抑制物和促進物的調節［1］。

當機體代謝出現紊亂時，尿液成分發生變化，進而導致低尿量、高鈣尿、高草酸尿、高尿酸尿、低枸櫞酸尿癥等異常改變，尿液成分中的抑制物和促進物的比例就會發生變化，造成鹽類物質的沉淀結晶，從而形成不同類型的結石。目前常用24 h尿液分析作為檢測尿液成石危險因素的方法。由于24 h尿液成分分析能夠反映人體的代謝情況，尿液中的鈣、鉀、鈉、磷、尿酸、草酸、胱氨酸、枸櫞酸、鎂是不同類型結石的組成成分，其變化必然反映了結石的成分變化。了解24 h尿液成分與泌尿系結石的相關性可以為泌尿系結石的診斷、治療和預防復發提供依據。

1 尿量與泌尿系結石的關系

尿液中結石成分的過飽和狀態是尿路結石形成的先決條件。人體攝水量少于流失的水量往往會導致低尿量，喝水不夠或運動、出汗多、手術后和一些腸道疾病所導致大量水分的丟失都會引起低尿量［2］。低尿量不僅增加了尿液溶質的飽和度，還能促使尿液停留，為尿液結晶的聚集提供條件。研究表明尿量與結石的復發呈負相關［3］;多喝水組相對于對照組，尿液量明顯增加，結石復發率減低10% ～20%［4］。因此為臨床上建議患者每天應該攝入2 000 ml以上的水來平衡人體一天的排水量提供了理論依據。

2 尿尿酸與泌尿系結石的關系

由于人體缺乏尿酸酶，故尿酸是人體嘌呤代謝的最終產物，而且大部分以解離的尿酸鹽形式存在。正常情況下，尿酸主要由腎臟排泄(占2/3)，若腎臟出現病變，尿酸鹽被重吸收的作用下降。尿酸溶解度下降和過飽和化是尿酸結石形成的前提。導致以上情況的因素有3個:(1)尿pH值下降。持續性酸性尿是尿酸結石形成的最重要因素。若pH持續低于5.5，尿酸大多呈非解離形式，溶解度下降，當達到過飽和狀態時，尿酸形成結晶并沉淀成石。(2)尿酸量增加。尿酸生成過多或腎排泄尿酸增加均可導致高尿酸尿。當24 h尿排出尿酸量持續＞1 100 mg時，尿酸結石的發生率可達50%。目前一項動物模型試驗研究顯示，鈉氫交換體調節因子(NHERF1)調節尿酸轉運，其滅活會明顯增加尿酸排泄量［5］。同時研究者還發現尿酸轉運體URAT1、URATv1的基因變異或低表達也可能會引起高尿酸尿，從而促使結石的形成［6-7］。(3)尿量減少。尿酸結石是所有結石中受氣溫和飲水量影響最大的結石。尿液濃縮一方面使尿酸濃度增加，形成過飽和;另一方面使尿pH下降，尿酸溶解度降低，促使結石形成。盡管體內尿酸產量和腎臟分泌尿酸功能一般均正常，但因碳酸氫鹽大量丟失、胰島素抗藥性的產生、2型糖尿病造成尿pH下降，促進尿酸結石的形成。24 h尿中尿酸含量可增高，也可以正常或低于正常值，故僅尿酸含量不能作為診斷的依據，還要結合尿量、pH值指標。尿酸含量升高所形成的酸性條件不但為尿酸結石的形成提供了必要的條件，更利于草酸鈣結石以尿酸或尿酸鹽為核心在尿液中生成、沉淀和凝聚［8］。枸櫞酸鹽能堿化尿液、增加尿量和枸櫞酸量，從而提高尿酸的溶解度，為臨床上應用枸櫞酸鹽制劑(如枸櫞酸鉀)堿化尿液來治療尿酸結石提供了理論基礎［9-10］。

3 尿草酸與泌尿系結石的關系

臨床上最多見的高草酸尿表現為尿草酸輕度、持續性升高(24 h尿液草酸排泄量一般為500～1 000 μmol·L－1)［11］，是代謝異常的癥狀，也是草酸鈣結石形成的首要危險因素。攝入含草酸多的食物、體內草酸合成明顯增加或腸道炎癥狀都可導致高草酸尿癥。研究實驗［12］表明，大量攝入富含草酸的食物后尿液中的草酸排泄量明顯增加，每天攝入超過4 g維生素C明顯增加了草酸的排泄，所以飲食上建議限制富含草酸的食物和減少維生素C的攝入來降低尿液中草酸的濃度。目前的研究［13-14］證實，紅細胞膜上的陰離子交換蛋白-帶Ⅲ蛋白(band3蛋白)的變異是高草酸尿形成的新機制之一。由于高草酸尿患者的紅細胞膜上band3蛋白激酶磷酸化會增加草酸的分泌，腎結石患者通過口服魚油改變膜的脂類組成或活性，可以糾正紅細胞膜草酸轉運異常情況，或補充碳酸鈣、枸櫞酸鈣有助于結合腸道中的草酸，從而降低尿草酸的排泄。

4 尿枸櫞酸與泌尿系結石的關系

枸櫞酸根是尿液中最豐富的陰離子，也是結石成分的重要抑制因子［11］。尿液中的枸櫞酸主要是在近端腎小管被重吸收，其代謝在抑制泌尿系結石的發生發展起著重要的作用:(1)枸櫞酸及其鹽能夠抑制含鈣結石的成核和生長。枸櫞酸根與尿液中的鈣絡合形成溶解度高的枸櫞酸-鈣螯合物，從而降低了尿液中鈣離子濃度，使尿液含鈣結石的飽和度降低，間接抑制了晶體的形成。在膜模擬體系中，增加1.49 mmol·L－1枸櫞酸，對草酸鈣結石的抑制活性提高了76%。(2)枸櫞酸及其鹽可以提高尿液pH值。研究顯示:堿性枸櫞酸鹽能夠提高尿液的pH值，使尿酸和胱氨酸等酸性結石的溶解度增加，增加尿枸櫞酸的排泄，從而降低尿液草酸鈣和尿酸鹽的過飽和度;其提供的陽離子增加了溶液中的陽離子負荷，可以減低枸櫞酸鹽的腎小管重吸收作用和代謝作用，從而增加結晶聚集和生長的抑制能力，能有效地減少含鈣結石和尿酸結石的復發［15］。枸櫞酸分泌不足造成的低枸櫞酸尿［尿枸櫞酸分泌量＜320 mg·(24 h)－1］是結石形成的危險因素，原發性甲狀旁腺機能亢進、尿路感染、遠端腎小管性酸中毒、糖尿病、高脂蛋白代謝等疾病都能引起低枸櫞酸尿［16］。曹秋生等［17］研究顯示，87.5% 一水草酸鈣(COM)結石患者和60%二水草酸鈣(COD)結石患者有低枸櫞酸尿。目前認為堿化治療是低枸櫞酸尿癥的標準治療方法，因此臨床上應用枸櫞酸鹽包括枸櫞酸鉀、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀鈉等制劑來治療伴隨低枸櫞酸尿的結石患者都取得了不錯的效果［18-19］。

5 尿鎂與泌尿系結石的關系

尿鎂在含鈣結石形成中的作用一直都有爭議，但目前越來越多的研究表明［20］，尿鎂能夠降低草酸鈣的吸收或與鈣競爭結合草酸形成可溶性物質來降低草酸鈣飽和濃度，從而抑制草酸鈣結晶的生長和集聚。同時，尿鎂排泄的減少使尿液中枸櫞酸與鎂形成的可溶性復合物減少，促進了近曲小管對枸櫞酸的重吸收，亦使尿中枸櫞酸濃度減少。臨床試驗也進一步為證實尿鎂是一種結石形成的抑制物提供了依據，Reungjui等［21］研究發現，泰國東北部的結石患者中鎂的缺乏是很重要的原因，補充鎂制劑后增加了尿枸櫞酸的分泌，減低了20%泌尿系結石發生率，提示鎂通過作用于枸櫞酸的代謝而抑制泌尿系結石的形成。而且Porena等［22］研究發現，3年內枸櫞酸鎂組復發率為12%，安慰劑組復發率為60%。這些研究結果顯示應用鎂制劑(如枸櫞酸鎂)預防泌尿系結石是有效的。

6 尿鈣與泌尿系結石的關系

高鈣尿癥是草酸鈣結石最重要的病理生理因素，是部分患者體內的主要代謝紊亂形式。曹秋生等［17］研究采用生化方法檢測COD結石患者的24 h尿液成分，發現90%的COD結石患者有高尿鈣。鈣離子增加了尿液中離子的活性以及草酸鈣和磷酸鈣晶體的飽和度，成為建議低鈣飲食的依據。雖然近來國內外專家認為高鈣飲食并不增加泌尿系結石的發病率;流行病學調查［23］也顯示，大部分發達國家和發展中國家攝入的鈣含量并不能達到所推薦的標準攝入量，所以不存在長期鈣攝入過多而引起高尿鈣的外部原因。但對于結石患者，腎功能有一定程度的下降，鈣在腎臟沉積并進入細胞內，腎小管細胞內鈣升高而形成鈣化斑，鈣化斑脫落形成結石［24］。故目前一般仍建議結石患者限制高鈣食物、聯合服用噻嗪類利尿藥和枸櫞酸鉀藥物來降低尿液鈣離子的濃度，降低泌尿系結石復發率。

7 尿磷與泌尿系結石的關系

體內磷主要從食物中攝取，以磷酸鹽的形式存在。腸道pH值升高使鈣、鎂離子與磷酸鹽結合的不溶性磷酸鹽或甲狀腺激素的異常分泌導致磷酸鹽排泄過多，都易出現高磷酸鹽尿［尿液磷酸鹽含量＞1 000 mg·(24 h)－1)］。初期研究顯示，尿路感染中的細菌可分解氨為銨及羥基離子并使尿液堿化而減少磷酸鈣的溶解度，長時間的持續感染還會產生枸櫞酸裂解酶而降低尿枸櫞酸，從而促進磷酸鈣結石形成。研究［25］發現，過量攝入磷酸鹽或腎磷酸鹽泄漏會降低血清中磷酸鹽濃度，增加1，25(OH)2-VitaminD合成，從而增強磷酸鹽、鈣的腸吸收，結果誘發高鈣尿癥，為結石形成提供條件。目前進一步的研究發現，磷酸鹽的吸收主要依靠兩個獨立的磷酸鈉轉運蛋白基因(NPT2a、NPT2c)調控，還要依靠膜內外的鈉濃度梯度。基因失活會增加磷酸鹽和鈣的分泌，而且NHERF1能夠與NPT2a的C-末端的氨基酸結合，使NPT2a的靶點發生改變。NHERF1的靶基因缺失不僅增加了磷酸鹽、鈣和尿酸的分泌，還會引起鈣沉積，最初乳頭狀結石突出，之后引起草酸鈣、尿酸結石或兩者混合結石的形成。磷酸鹽的變化是人體尿液代謝異常和結石復發的首要表現，特別對于首次患泌尿系結石的病人［16］。

8 尿鈉與泌尿系結石的關系

國內外學者通過研究發現，尿液中鈉離子含量上調能夠降低泌尿系結石的發生率。首先，鈉鹽在調節尿枸櫞酸濃度方面發揮著重要作用，He等［25］研究證實，腎結石患者腎組織鈉/羧酸協同轉運蛋白mRNA的上調易出現低枸櫞酸尿，鈉/羧酸協同轉運蛋白1表達明顯高于正常對照組和尿枸櫞酸正常的腎結石患者，說明鈉鹽表達上調與低枸櫞酸尿有密切關系，在腎結石發病中起重要作用。進一步的腎結石大鼠模型的腎小管腔側研究發現，大鼠的心肌營養素1(SD-CT1)在轉錄及蛋白表達水平上均顯著上調，尿枸櫞酸水平明顯降低，而給予枸櫞酸鉀干預治療的動物SD-CT1表達與正常對照組無顯著差異，尿枸櫞酸水平顯著升高，腎結石形成率明顯下降。其次，尿鈉與尿鈣在近曲小管的轉運處于平衡關系，尿鈣的含量會隨著尿鈉的含量增加而增加。Lojanapiwat等［26］通過比較高鹽飲食攝入者與對照組的尿鈉和尿鈣含量變化發現，尿路結石的發生率與鈉鹽的攝入量呈正相關，飲食中每增加0.66 mmol的鈉鹽，尿中就會增加1 mmol的鈣，繼而改變了鈉鈣平衡。同時研究［23］發現，低鈉、低動物性蛋白的飲食比正常鈉量、低鈣的飲食能更有效減少含特發性高鈣尿結石的復發。這些為臨床上限制尿鈉攝入來治療高尿鈣提供理論依據。最近流行病學和基礎研究［23］顯示，尿液中草酸鈣含量隨尿鈉增加而降低，也許由于攝入鹽多導致的口渴才會引起尿量增加或尿鈉通過降低離子活度和活度系數來減低草酸鈣排泄，從而沒有增加草酸鈣結石形成的危險性。因此限制鈉鹽的攝入并不是有效方法，而是根據科學建議每天攝入2～3 g鈉鹽，保持機體的離子濃度平衡，避免增加尿液中的鈣濃度而增加結石形成的危險性。

9 尿胱氨酸與泌尿系結石的關系

胱氨酸結石的發病機制明確，是由先天性胱氨酸尿所致，多屬于常染色體隱性遺傳，是胱氨酸尿唯一的臨床表現，故檢測尿中的胱氨酸濃度可以診斷胱氨酸結石。尿液中的胱氨酸過飽和是形成胱氨酸尿的必要因素，研究顯示，小孩子(兒童)同年輕人尿液中的胱氨酸分泌量是相同的，由于年輕人尿量的增加而降低其飽和度，從而使胱氨酸結石的發生主要集中在兒童［27］。胱氨酸的溶解度具有尿pH值依賴性，當pH值≥7.5時，其溶解度將會迅速增加。在生理范圍的尿pH值中，胱氨酸幾乎不溶。目前的研究顯示，胱氨酸尿的診斷標準是尿胱氨酸排泄量＞250 mg·d－1。兒童胱氨酸尿患者的排泄量可以較低(＜75 mg·d－1)，但應注意，＜6個月的嬰兒可能因腎小管發育未成熟而致尿中胱氨酸排泄量增加。胱氨酸結石并不一定是單純成分，可能會混有其他的結石成分，據Sakhaee等［28］報道，在27例胱氨酸尿患者中，有9例結石是胱氨酸和鈣鹽的混合性成分，提示這些患者可能還存在其他各種潛在的代謝異常。同在這組病例中，18.5%伴有高鈣尿，44.4%伴有低枸櫞酸尿，22.2%伴有高尿酸尿。所以患者應該采用標準24 h尿液分析方法來尋找其他代謝異常，并給予相關飲食治療和藥物治療。根據胱氨酸的溶解度及其pH值的依賴性，針對胱氨酸的治療有4點可行性的建議［29］:(1)增加液體的攝入，能夠減低溶液中胱氨酸的飽和度。(2)避免過多攝入高蛋氨酸的食物，減少來源于食物中的胱氨酸。(3)攝入富含碳酸氫鹽、枸櫞酸鹽的食物或利用枸櫞酸鉀鈉藥物來堿化尿液，增加尿液中胱氨酸溶解度。(4)對重度胱氨酸尿(胱氨酸排泄量500 mg·d－1)者應該加服胱氨酸結合劑。對生長活躍性結石的患者應定期測定24 h尿胱氨酸排泄量，以便調整藥物劑量，同時也有助于判別患者對治療的依從性。

10 結 語

泌尿系結石是一種常見性、多發性疾病。國內外很多學者對機體代謝異常與結石形成的相關性進行了較深入的研究，目前的研究結果認為，泌尿系結石形成的最重要機制之一是尿液過飽和化和尿液成分的變化。了解24 h尿液成分與泌尿系結石的相關性可以為泌尿系結石的診斷、治療和預防復發提供依據。雖然24 h尿液檢測是研究結石形成的必要方法，但目前國內沒有24 h尿液成分統一的參考數值，而是采取國外的研究指標，因此進一步研究并規范國人24 h的尿液成分檢測的標準方法和指標，可以為我們給患者制定飲食上和藥物上明確有效的治療方案提供科學、合理、統一的理論依據，從而達到預防泌尿系結石發生的目的。

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