頸動脈斑塊研究進展

陳錦瓊 李廣生

1 頸動脈斑塊的形成和分類

頸動脈斑塊的形成是外界環境因素和內在多基因調控異常共同作用的結果，頸動脈斑塊的發展是一個動態平衡過程，即平滑肌細胞產生的膠原纖維組成斑塊帽與通過金屬蛋白酶等介導的基質降解之間的平衡，打破了平衡，斑塊的穩定性下降，則將成為不穩定性斑塊或易損性斑塊[1]。在臨床實踐中，一般籠統的將動脈粥樣硬化斑塊劃分為穩定斑塊(硬斑塊)和易損斑塊(軟斑塊/不穩定斑塊)兩類，易損斑塊是臨床干預的對象。

所謂易損斑塊，是指易于形成血栓或可能迅速進展為罪犯病變的斑塊[2]。按照2003年Naghavi M等以尸檢研究資料為依據提出的診斷標準，易損斑塊包括五個主要特征及五個次要特征[3-4]：五個主要特征包括：①斑塊內活動性炎癥——斑塊內單核細胞、巨噬細胞浸潤，有時會有T淋巴細胞浸潤。②薄纖維帽及大脂質核心：一般認為纖維帽厚度小于100 μm、脂核占斑塊體積40%以上時，粥樣斑塊易于發生破裂。③血管內皮侵蝕伴有表面血小板凝集。④裂隙樣斑塊。⑤管腔狹窄大于90%。而五個次要特征包括：①斑塊表面結節樣鈣化。②僅在血管內鏡下可見的黃亮斑塊。③斑塊內出血。④血管內皮功能障礙。⑤血管重塑形。

但是既往研究對易損斑塊的定義是針對冠狀動脈而言，對于大血管的頸動脈顯然不合適。最近Mauriello A等[5]通過組織病理學研究，將頸動脈易損斑塊定義為纖維帽厚度＜165 μm并且巨噬細胞浸潤＞25個/高倍視野，這是否合適需要后續的研究進行證實。

2 頸動脈斑塊的影像學

目前在體評估頸動脈斑塊性質的方法主要包括無創性(如超聲、CT和MRI)和有創性(如DSA、血管內超聲、血管內MRI)檢查，每種檢查方法各有優缺點。

2.1 超聲 在各種無創檢查中，血管超聲是最早，也是應用最廣泛的檢查手段之一;超聲檢查可以觀察血管管壁及管腔的形態，測量血管的內徑、外徑、截面積、管壁厚度，根據血管壁回聲強弱分析血管內膜有無斑塊形成，并可測量斑塊大小、長度;一般低回聲和等回聲斑塊內多含有富脂成分、壞死物質和出血，常與易損斑塊有關，而高回聲斑塊多富含纖維和鈣化，提示穩定斑塊，斑塊表面不規則提示潰瘍形成;其不足之處在于受操作者技術熟練程度、圖像的空間分辨率和組織對比分辨率的限制，對斑塊內部的組織學特性評價有一定局限性。

三維超聲能夠重建血管的三維圖像，顯示血管在空間上的變化，有助于更好地區分斑塊表面和血管壁的解剖結構。Heliopoulos J等[7]證實三維超聲可以顯著提高頸動脈潰瘍斑塊的檢出率。

血管內超聲虛擬組織成像利用不同組織不同頻率信號回聲強度，連同采集血管內超聲成像資料的振幅，可以將不同組織成分呈現不同顏色區分纖維斑塊、混合斑塊、鈣化斑塊和壞死核心。Diethrich EB等[8]經組織病理學對照，發現血管內超聲虛擬組織成像對薄帽纖維粥樣斑塊診斷的準確性為99.4%，鈣化薄帽纖維粥樣斑塊為96.1%，纖維粥樣斑塊為85.9%，纖維鈣化斑塊為85.5%，病理性內膜增厚為83.4%，認為血管內超聲虛擬組織成像對斑塊的鑒別與組織病理學的結果有很強的一致性。Tamakawa N等[9]的研究也證實血管內超聲虛擬組織成像能有效客觀評價頸動脈斑塊組成，而且重復性好。但是目前臨床應用的血管內超聲的組織分辨率為100～150 μm，對于厚度小于100 μm的纖維帽尚無法準確識別。

聲輻射力脈沖成像(acoustic radiation force impulse，ARFI)是一種新的超聲成像方法，成像時先確定需要進行彈性檢測的感興趣區，探頭發射推力脈沖，組織受力后產生縱向壓縮和橫向振動，收集這些細微變化并演算出橫向剪切波速度值，間接反映該區域組織的彈性程度。由于血管壁、軟組織、斑塊、鈣化的彈性度的差異，ARFI能夠很好的加于區分。在Allen JD等[10]的研究認為ARFI能夠識別軟斑塊和硬斑塊，而且能夠鑒別易損或穩定斑塊，這給頸動脈斑塊的檢測提供了新方法。

2.2 多層螺旋CT 多層螺旋CT血管成像 (multi-section spial CT angiography，MSCTA)空間分辨率高，對頸動脈斑塊的成分、形態、管腔的狹窄程度、斑塊位置以及斑塊周圍組織的評價均很有價值，尤其對斑塊的脂核和鈣化顯示較好，并且具有安全、方便、快速等特點。MSCTA容積重建(volume rendering technique，VRT)及最大密度投影(maximum intensity project，MIP)可從各個不同角度顯示觀察，VRT技術可對血管成像的透明度進行調節，因而可以把管壁和斑塊與管腔分離觀察，有利于表面規則和不規則的斑塊發現。MSCTA通過對斑塊密度的CT值測量可以把斑塊進行分類[11]，血栓CT值約20 HU，密度均勻，位于管腔內側面;脂質斑塊CT值40～50 HU，纖維斑塊50～120 HU，鈣化斑塊CT值＞120 HU。由于富含脂質的壞死核心、結締組織、出血的密度有明顯重疊，鈣化所致部分容積效應也影響密度的測量，導致在評價斑塊表面形態和組織成分處于弱勢，而且放射線劑量和碘劑也限制了CTA的應用。

然而，近年來隨著多層CT血管成像技術的進步，它對頸動脈斑塊的成分、形態、管腔的狹窄程度、斑塊位置以及斑塊周圍組織的評價的特異性和敏感性均有很大提高。在識別鈣化斑塊方面，多層CT的敏感性和特異性均達100%[12];而在識別斑塊表面的潰瘍的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值分別可達 93.75%、98.59%、96.74%、97.2%[13];在斑塊成分識別上，MSCTA利用全自動分析軟件可以明確標記富脂的壞死核心、鈣化、出血產物以及剩余的結締組織[14];在識別易損斑塊和穩定斑塊方面也有一定的可行性，比如Haraguchi K等的研究發現易損頸動脈斑塊其平均CT值是(27.7±7.5)HU，而穩定頸動脈斑塊其 CT 值為 (60.4±20.8 HU)[15]。

2.3 核磁共振 MRI有較高的軟組織密度和空間分辨力，可以直接觀察血管管壁情況，對斑塊的大小、體積及斑塊組成提供較為準確的信息，不但可以較準確地顯示病變區域的整體解剖形態，而且可以根據斑塊的信號變化判斷其不同的結構成分等，有利于斑塊易損性的評價。近幾年隨著MRI新序列的開展，對于斑塊檢查所采用的序列除了傳統的 T1WI，T2WI，還包括了黑血技術和亮血技術。黑血技術的優勢在于顯示斑塊的形態及其組成成分，如脂質、出血及纖維組織，不足之處是采集時間相對較長。亮血技術即時間飛越成像(Time Of Flight，TOF)，采集時間短，在顯示斑塊表面的纖維帽等低信號成分和鑒別斑塊內出血方面出血等方面有優勢。兩種技術相配合提高了對頸動脈斑塊檢查的精確性。此外，各種靶向標記的增強MRI技術可以更精確地幫助分析斑塊成分，甚至精確到細胞學水平。常用的釓造影劑和新型的超微順磁鐵氧化物(Ultrasmall Superparamagnetic Particles of Iron Oxide，USPIOs)均已經用于粥樣斑塊成分的顯示。但MRI成像時間較長，呼吸運動、血管搏動、吞咽及不自主運動均可引起運動偽影，是目前難以克服的缺點。

各種斑塊內成分在高分辨MRI中的特點表現如下：①脂質主要成分為膽固醇及膽固醇酯，T1WI和PDW為高信號，TOF像為等信號，T2WI可以顯示為低、等信號。②纖維組織主要為細胞外基質，粥樣斑塊的纖維帽是由富含膠原的基質和平滑肌細胞組成的。TOF像為接近高信號，T1WI為等信號，PDW高信號，T2WI信號變化較大。穩定的纖維帽相對較厚而完整，而不規則、不連續的信號帶與組織病理上發現的破裂、薄弱及潰瘍的纖維帽一致。③鈣化在各序列上均呈現低信號，但是斑塊表面鈣化和伸展至管腔的鈣化結節由于易為黑血序列掩蓋而無法判別，而亮血序列易于檢測，另外較小的鈣化因與脂質、壞死并存而出現混雜信號，單純MRI影像不易判斷。④出血隨時間變化信號改變較大。近期出血TOF像為高信號，T1WI為等信號，PDW和T2WI可有不同變化。⑤新生血管：多采用MRI增強檢查，斑塊內新生血管表現為明顯強化區域。⑥血栓由于形成時間不同，信號變化不定。

T1加權三維磁化強度預備梯度回波序列(T1WI-3 d-MP RAGE)屬于快速容積掃描技術，具有較高的空間分辨率和時間分辨率，對腦內結構(如白質、灰質和腦脊液)的對比度良好，能三維顯示人腦內部精細解剖結構，有利于顯示小病灶及其細節。Hishikawa T等[16]運用 T1WI-3 d-MP RAGE與組織病理比較，對35個頸動脈內膜剝脫術的患者進行研究，在T1WI-3 d-MP RAGE序列上呈高信號的頸動脈斑塊與沒有高信號的頸動脈斑塊比較，脂質壞死核心區顯著更大，中位數分別為51.2%和49.0%(P=0.029)，呈高信號的頸動脈斑塊與低信號的斑塊比較有更嚴重的斑塊內出血(P＜0.0001)，而且斑塊內出血的嚴重程度與脂質壞死核心的大小顯著相關(P ＜ 0.01)。

動態對比度增強(dynamic contrast-enhanced，DCE)MRI是一種對斑塊進行定量評估的MRI對比增強技術，可量化斑塊的新血管生成以及與之密切相關的斑塊炎癥。Kerwin WS等[17]利用DCE-MRI技術對動脈粥樣硬化斑塊進行定量分析，研究證實分數血漿容量 (fractional plasma volume，Vp)與微血管的面積相關，而對比劑的轉移常數(transfer constant，Ktrans)與微血管的通透性相關，指明Ktrans值作為斑塊炎癥的定量非入侵標記，可以區分不同的斑塊成分，并能對斑塊進行可靠的分期，以預測斑塊的進展。

3 頸動脈斑塊與臨床

3.1 頸動脈斑塊與卒中 頸動脈斑塊引起缺血性卒中的原因包括：①斑塊不穩定破裂，破裂的斑塊栓塞遠端的血管。②斑塊不斷增大，直接阻塞血管。③狹窄的頸動脈使遠端的灌注壓下降，導致分水嶺區供血不足，形成低灌注性梗死。④破裂或未破裂的斑塊表面粗糙，血小板和凝血因子被激活，形成血栓。

一般認為頸動脈斑塊如果具有如下特征則為易損斑塊：潰瘍、破損纖維帽、薄纖維帽、大的脂質核心、斑塊內大量新生血管形成等，而易損斑塊是腦卒中的危險因素。Saba L等[18]研究證實了破損纖維帽和同側癥狀存在相關性，提示破損纖維帽可以作為潛在腦血管病的預測因子。而Takaya等[19]的研究進一步指出，對于頸動脈50-70%狹窄的患者，有薄或破損的纖維帽、斑塊內出血、壞死脂質核心的比例和血管壁的厚度與后續腦血管事件的發生密切相關。Homburg PJ等[20]發現頸動脈潰瘍斑塊與斑塊體積、狹窄程度和富于脂質的壞死核心成分顯著相關，即使在輕度狹窄的患者，相反鈣化與潰瘍斑塊沒有相關性。

但是Nandalur KR等[21]的研究則提示鈣化率可以作為預測卒中發生危險的指標，總斑塊體積、非鈣化斑塊體積或鈣化斑塊體積與癥狀之間均無顯著相關性，頸動脈斑塊的鈣化率而不是頸動脈斑塊的體積與狹窄患者的病情穩定相關，特別是鈣化率＞45%可能是無癥狀的一個界限。當然，各個試驗間的結論還有不一致性，比如Saam T等[22]發現無癥狀性斑塊和癥狀性斑塊在富含脂質壞死核心區大小、鈣化、斑塊內出血發生率方面，兩者間無顯著性差異;與無癥狀性斑塊比較，癥狀性斑塊的纖維帽破裂發生率更高(P=0.007)，近管腔的出血或血栓發生率也更高(P=0.039);而且有更大的斑塊出血區(P=0.003)和松散基質區(P=0.014)，以及更小的管腔面積(P=0.008)。但是在富含脂質壞死核心區、鈣化、斑塊內出血發生率方面則兩者間無顯著性差異。

3.2 頸動脈斑塊與冠心病 頸動脈粥樣硬化與冠狀動脈粥樣硬化具有共同的發病機制，頸動脈斑塊的易損性可預示冠狀動脈斑塊的易損性。

Morito N等[23]的研究提示高斑塊積分、低 HDL-C、高空腹血糖依次是預測冠狀動脈狹窄和/或狹窄嚴重程度的前3大因素;根據ROC曲線，頸動脈斑塊積分預測冠狀動脈狹窄的臨界值為1.9。Sugioka K等[24]的研究同樣證實頸動脈斑塊積分與冠心病的病變程度相關，并發現斑塊積分(P=0.001)和面積狹窄率(P=0.004)與冠心病多支病變有獨立的相關性。Kwon TG等[25]報道在韓國冠狀動脈粥樣硬化患者中頸動脈斑塊發生率為30.3%(516/1705)，多因素分析提示老年(≥65歲)、高血壓、頸動脈內中膜增厚(≥1.0 mm)是頸動脈斑塊發生的的獨立預測因素，同樣發現頸動脈斑塊是冠狀動脈多支病變的獨立預測因素。但是Takase B等[26]的研究則認為頸動脈斑塊負荷不能有效預測冠脈事件，而肱動脈血流介導的內皮依賴血管舒張功能和運動負荷試驗則是冠脈事件的強烈預測因子。

在頸動脈粥樣斑塊的成分與心血管事件相關性的一項前瞻性研究中[27]，發現局部斑塊組成是未來心血管事件發生的獨立預測因子。若斑塊有出血或顯著斑塊內血管形成更易發生心血管事件;而巨噬細胞浸潤、巨大脂質核心、鈣化、膠原以及平滑肌細胞浸潤與臨床事件沒有相關性。提示局部斑塊出血及斑塊內大量血管形成與臨床事件獨立相關，且可作為臨床風險及藥物治療的獨立因子。

3.3 其他 在對一些特殊人群的研究中，證實頸動脈斑塊的發生與多因素相關。

Roepke SK等[28]的研究提示阿爾茨海默病照看者比非照看者有更高的頸動脈斑塊發生率，認為在長期壓力下的阿爾茨海默病照看者對急性應急的持續交感反應可能促增加了動脈粥樣硬化的發生。另外的一項研究發現TSH下降增加了頸動脈斑塊的發生，同時也增加了卒中的發生率，但是TSH正常與頸動脈斑塊或者卒中沒有相關性[29]。Kim JY等[30]在40例男性垂體功能減退癥和對照組比較研究中，發現頸動脈斑塊發生率顯著升高(59.5% ：2.5%，P ＜0.01)，而頸動脈內中膜厚度沒有差異。挪威的一項研究[31]發現在女性胰島素原與胰島素比值(proinsulin：insulin ratio，PIR)顯著與斑塊的大小相關。在一項終末期腎病患者的研究中[32]，發現頸動脈斑塊與年齡、男性、甲狀旁腺素、蛋白尿及頸動脈鈣化顯著相關;而頸動脈鈣化與年齡、高血壓、血脂異常、血清白蛋白、鈣磷乘積、蛋白尿及頸動脈斑塊顯著相關。此外有報告頸動脈斑塊中有更高的脂蛋白相關磷脂酶A_2及溶血磷脂膽堿的表達[33]。血鈣、骨保護素也報告與頸動脈斑塊相關，伴頸動脈斑塊的人群與不伴頸動脈斑塊的人群比較，有更高的血鈣水平 (2.21±0.09 mmol/L：2.19±0.09 mmol/L，P ＜0.002)[34];而在女性中骨保護素每增加一個標準差頸動脈斑塊生長1.8 mm，而男性則沒有相關性[35]。

個體基因型差異與不穩定斑塊的發生也有相關性，在一項早發型冠心病的非裔家族后代的遺傳學研究中[36]，發現MCP-1 rs2857656 CC基因型與頸動脈粥樣斑塊的發生存在獨立相關性;同時攜帶MCP-1 CC純合基因型和CCR2 V64I雜合或純合基因型的個體，與頸動脈硬化斑塊的高發生率存在密切關系。另外的研究提示攜帶血小板膜糖蛋白Ⅲa基因Leu33Pro多態性的個體，可能發生動脈粥樣硬化斑塊破裂的風險增加[37];而國內報告ALOX5AP基因SG13S114 A/T多態性可能與動脈粥樣斑塊的穩定性有關[38]。

4 小結

頸動脈作為動脈粥樣硬化的好發部位，位置表淺、容易檢測，同時可與頸動脈內膜剝脫術中獲取的斑塊標本進行對比研究，目前已經成為研究動脈硬化斑塊的首選部位。如何準確的判斷頸動脈斑塊的穩定性，理解斑塊的發生發展過程，以及干預斑塊的形成，需要更多的研究來進一步解答。

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