天然抗癌藥紫杉醇及其半合成類似物的研究進展

何曉明

1 概述

紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是近年來最令人矚目的抗癌藥之一。1966年，美國化學家M.Wall和M.Wani首先從太平洋紫杉(Taxus brevifolia)的樹皮中分離得到了這種天然紫杉烷類二萜化合物。1992年12月29日，美國FDA正式批準紫杉醇做為治療晚期卵巢癌的新型抗癌藥上市。1996年，紫杉醇的半合成類似物脫乙酰紫杉醇(紫杉特爾，docetaxel，商品名Taxotere)也獲得了美國FDA做為治療晚期乳腺癌和卵巢癌的抗癌藥的批準。體外抗腫瘤活性實驗表明，其抗腫瘤活性強于紫杉醇。

盡管紫杉醇及其類似物已成為風靡全球的新型抗癌藥，但仍存在一些不可忽視的問題：來源困難，水溶性差，口服無效和易引起過敏等。因此，需要拓展紫杉醇的來源方式，增加紫杉醇的供給量，并對紫杉醇進行構效關系研究和結構修飾，改善紫杉醇類似物的抗癌活性和水溶性，從而挽救和延長更多患者的生命，造福于人類。

2 紫杉醇的多種來源途徑

迄今為止，紫杉醇最主要的來源途徑是從紅豆杉屬植物的莖皮中分離提取得到。在這些樹木中，紫杉醇的含量很低。有人計算曾做過估算，治療一個卵巢癌患者，需要6棵樹齡60～100年的紅豆杉樹。為了解決紫杉醇天然來源困難的情況，各國科學家進行了多種嘗試。

1994年，美國佛羅里達州立大學R.Holton教授的研究組采用線性途徑，實現了紫杉醇的全合成[1]。但是，紫杉醇的全合成步驟太多，總收率極低，因此沒有進行大規模工業生產的意義。

1991年，Gibson等申請了用組織細胞培養方法生產紫杉醇及其類似物的美國專利。中國華中理工大學王君健教授領導的研究組于1993年獲得了細胞培養的紫杉醇，含量達0.07%，超過了同期國際上報道的0.032%的水平[2]。

3 半合成的紫杉醇類似物

紫杉醇的構效關系已經被眾多學者所研究和總結。具有游離羥基的C13位側鏈，C2和C4位的酯基，C4、C5位四元含氧環及紫杉烷的剛性環結構對抗癌活性都起著很重要的作用。

1988年，Potier等從歐洲紫杉(Taxus baccata)中分離得到10-去乙酰巴卡亭(Baccatin)Ⅲ(DAB)，DAB已被成功地用來半合成紫杉醇，并已工業化生產[3]。半合成紫杉醇被認為是除人工種植外，擴大紫杉醇來源的最有效途徑。

隨著對紫杉醇類似物構效關系的深入研究，第一個紫杉醇類似物的半合成藥物多烯紫杉醇被開發成功。多烯紫杉醇C13側鏈中C3'N上叔丁氧羰基取代了紫杉醇的苯羰基，其體外對微管解聚的抑制率是紫杉醇的2倍，抗癌譜也寬于紫杉醇，水溶性高出紫杉醇20倍[4]。

美國堪薩斯大學Syed研究組發現，C3'位為叔丁氧取代的紫杉醇和多烯紫杉醇的類似物的細胞毒性強于紫杉醇，水溶性也高于紫杉醇和多烯紫杉醇。Ojima研究組制備的C3'位含有多種取代基的多烯紫杉醇類似物，對多種人癌細胞株具有出色的細胞毒性，如對具有耐藥性乳腺癌細胞株MCF7-MDR的細胞毒性，紫杉醇的IC50值為300 nmol/L－1，而該類似物的 IC50值則為 36 nmol/L－1[5]。

紫杉醇的C4甲基碳酸酯衍生物，其水溶性比紫杉醇強40多倍，口服給藥后血藥濃度約為紫杉醇的50多倍。在此基礎上進行進一步的修飾，發現了新的紫杉醇類似物化合物，已處于臨床試驗階段[6]。

1992 年，14β-羥基-10-去乙酰巴卡亭(Baccatin)Ⅲ(14βhydroxyl-DAB)從喜馬拉雅山紫杉(Taxus wallicbiana Zucc.)中分離得到，與紫杉醇及多烯紫杉醇的前體化合物10-去乙酰巴卡亭Ⅲ相比較，C14位多一個羥基。在此基礎上，Ojima研究組合成了 C3'和 C10位修飾的 C1、C14位碳酸酯基-14β-羥基-10-去乙酰巴卡亭(Baccatin)Ⅲ衍生物，如已進入臨床試驗階段的奧蘭索，其對多藥耐藥細胞株的細胞毒性比紫杉醇強440多倍[7]，口服時具有非常好的生物利用度(48% ～50%)，可以減少神經和其他毒性，還可以做為P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的逆轉劑[8]。

4 結語

天然來源是紫杉醇最主要的來源途徑。隨著科學工作者對紫杉醇的深入研究，紫杉醇的多種來源途徑被開辟出來。通過對其進行結構修飾所得到的紫杉醇類化合物及其類似物，顯示出與紫杉醇相當甚至更強的抗癌活性，并且抗多藥耐藥性、水溶性、抗癌譜、毒副作用等諸方面性質均優于紫杉醇。可以預見，通過計算機輔助藥物設計和其他新穎的藥物設計方法，在明確配基與受體三維結構和相互作用的基礎上，將會設計并合成出更好的藥理活性、副作用更小、更為安全、有效、方便的紫杉醇衍生物及其類似物。

[1]Holton R，Somoza C，Kim H，et al.First Total Synthesis of Taxol.1.Functionalization of the B Ring.J Am Chem Soc，1994，116：1597-1600.

[2]李云.紅豆杉體外培養生產紫杉醇研究.北京林業大學學報，2003，25(1)：86-92.

[3]Ojima I，Habus I，Zhao M，et al.New and efficient approached to the semisynthesis of taxol and its C13 side chain analogs by means of β-lactam synthon method. Tetrahedron， 1992， 48(34)：6985-7012.

[4]Ringel I，Horwitz S.Studies with RP56976(Taxotere)：a semisynthetic analog of taxol.J Natl Cancer Ins，1991，83(4)：288-291.

[5]Ojima I，Duclos O，Kuduk S，et al.Synthesis and biological activity of 3'-alkyl-and 3'-alkenyl-3'-dephenyldocetaxels.Bioorg Med Chem Lett，1994，4(21)：2631-2634.

[6]Rose W，Long B，Fairchild C，et al.Preclinical pharmacology of BMS-275183：an orally active taxane.Clin Cancer Res，2001，7(7)：2016-2021.

[7]Distefano M，Scambia G，Ferlini C，et al.Anti-proliferative activity of a new class of taxanes(14 beta-hydroxy-10-deacetylbaccatinⅢderivatives)on multidrug-resistance-positive human cancer cells.Int J Cancer，1997，72(5)：844-850.

[8]Polizzi D，Pratei G，Tortoreto M，et al.A novel taxane with improved tolerability and therapeutic activity in a panel of human tumor xenografts.Cancer Res，1999，59(5)：1036-1040.