粉塵螨滴劑治療變應性鼻炎患者的療效和起效時間的研究

鐘文偉 趙云峰 黃錦葵 謝怡 陳霞

變應性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是耳鼻咽喉-頭頸外科的常見病之一，臨床上表現為鼻癢、噴嚏、鼻分泌亢進，查體可見鼻腔黏膜蒼白、水腫為主要特點。近年發病率有增加趨勢，且能增加鼻竇炎、中耳炎和支氣管哮喘的發病機會，嚴重影響患者的生活質量。塵螨被認為是變應反應性疾病的重要致敏原，而筆者在對湛江地區變應性鼻炎患者的變應原研究中也提示了粉塵螨是主要變應原[1]。湛江屬亞熱帶的海濱城市，空氣溫暖、潮濕，適宜粉塵螨生長繁殖，有效避免接觸粉塵螨變應原相當困難，故應對塵螨皮試陽性的變應性鼻炎患者進行特異性免疫治療，從病因治療上影響變應性鼻炎自然進程。我院從2007年4月引進舌下特異性免疫(sublingual immunotherapy，SLIT)療法并在湛江市率先開始對塵螨過敏的部分變應性鼻炎患者采用粉塵螨滴劑進行SLIT治療，取得了較好的臨床療效，同期進行了粉塵螨滴劑治療AR患者的起效時間及累計劑量的研究，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本組病例來自我院2007年4月至2010年12月耳鼻咽喉-頭頸外科門診，臨床診斷變應性鼻炎并且塵螨皮膚點刺試驗陽性的患者，采用粉塵螨滴劑舌下含服免疫治療滿25周以上，有定期隨訪資料。302例患者中，男191例，女111例。病程1～35年。年齡4～65歲，其中14歲以下93例，變應性鼻炎合并哮喘或變應性結膜炎65例。

1.2 治療方法對塵螨皮膚點刺試驗陽性的變應性鼻炎患者(以組胺陽性丘疹大小為標準判定結果，“++”或“++”以上判定為陽性)，采用由浙江我武生物科技有限公司生產的“粉塵螨滴劑”1-5號(國藥準字S20060012)舌下含服，前期1～3周服用劑量遞增:即1～3號，1次/d，第1周用1號(粉塵螨滴劑蛋白濃度為1 μg/ml)，第2周用2號(蛋白濃度為10 μg/ml)，第3周用3號(蛋白濃度為100 μg/ml)。1、2、3號每周7 d劑量依次為1、2、3、4、6、8、10滴，40μl/滴;第4～5周含服4號(蛋白濃度為333 μg/ml)，1次/d，3滴/次，40 μl/滴;第6～52周14歲以下兒童繼用4號，1次/d，3滴/次，40 μl/滴;14歲以上患者用5號(蛋白濃度為1000 μg/ml)含服，1次/d，2滴/次，40 μl/滴。

1.3 療效判斷所有接受粉塵螨滴劑舌下免疫治療的患者，用藥前及用藥后不同時期(一般為間隔2-3周)進行一次隨訪及臨床評估，均在免疫治療患者檔案上登記患者的癥狀評分、體征評分、用藥情況及不良反應等。根據變應性鼻炎療效評定標準[2]對變應性鼻炎患者進行臨床療效分析和起效時間及累計劑量的研究。癥狀計分方法:噴嚏(一次連續個數)是3～5、6～10、≥11分別分級計分為1分、2分、3分，流涕(每天擤鼻次數)是≤4、5～9、≥10分別分級計分為1分、2分、3分，鼻塞表現有意識吸氣時感覺、間歇性或交互性、幾乎全天用口呼吸分別分級計分為1分、2分、3分，鼻癢表現間斷、蟻行感但可忍受、蟻行感難忍分別分級計分為1分、2分、3分。體征計分標準:下鼻甲輕度腫脹，鼻中隔、中鼻甲尚可見，記錄為1分;下鼻甲與鼻中隔(或鼻底)緊靠，下鼻甲與鼻底(或鼻中隔)之間尚有小縫隙，記錄為2分;下鼻甲與鼻底、鼻中隔緊靠，見不到中鼻甲，或中鼻甲黏膜息肉樣變、息肉形成，記錄為3分。治療前后癥狀和體征評分的總合，改善的百分率按下列公式評定變應性鼻炎的療效:治療前總分-治療后總分/治療前總分100%，≥66%為顯效，65%～26%為有效，≤25%為無效。同時注意治療中的不良反應，不良反應包括口唇癢、胃腸道不適、皮疹、腹瀉、疲勞等，嚴重不良反應包括過敏性休克危及生命、死亡。

2 結果

302 例變應性鼻炎患者，均進行粉塵螨滴劑免疫治療了25周以上，資料完整，其中105例隨訪1年以上。按照中華醫學會耳鼻咽喉科學分會2004年制定變應性鼻炎的療效評定標準，302例舌下含服粉塵螨滴劑免疫治療的患者中171例(56.6%)于用藥的10周內起效(10周用藥的累積計量為4220 μg)，其中于2、4、6、8、10周藥物起效的免疫治療患者人數分別為25、40、52、33、20例，第6周為藥物起效的高峰期。隨訪1年以上的105例患者中顯效24例，有效62例，無效19例(圖1)，有效率為81.9%。整個治療期間，共發生不良反應11例，其中5例次主訴有口腔發癢，3例次主訴胃腸道不適，1例次出現局部皮疹，1例用藥1周有低熱，1例用藥6 d時哮喘小發作，11例均發生于用藥的遞增期，未給予特殊處理，停藥1周癥狀完全好轉，繼續治療無不良反應，未發生嚴重不良反應。

3 討論

變應性鼻炎是特應性個體接觸致敏原后由IgE介導的介質釋放、并有多種免疫活性細胞和細胞因子等參與的鼻黏膜慢性炎癥反應性疾病。近年來，全球變應性疾病的發病率呈上升趨勢，已引起社會的重視。據此，2001年世界衛生組織(WHO)組織相關領域專家制定了“變應性鼻炎及其對哮喘的影響”(Allergic rhinitis and its impact on asthma，ARIA)的全球診療參考文件，并著重強調了特異性免疫治療用于AR治療的重要性，強調“對癥+對因”的治療方案是AR患者擺脫疾病困擾的根本解救辦法[3-4]。而舌下特異性免疫療法因具有與傳統皮下注射相似的療效和更高的安全性，成為WHO提倡的針對變應性鼻炎的新療法。此療法是讓患者由低劑量開始舌下含服特異性變應原制劑，劑量逐漸增加，達到維持量后維持足夠療程的一種治療方法。其發揮療效的免疫學機制尚不完全清楚。可能通過變應原疫苗啟動T細胞應答，導致血液循環中抗體水平尤其是變應原特異性IgG4改變，或者導至產生IL-10+Treg細胞，抑制變應性炎性反應。其他可能的機制還包括促進向Thl反應的免疫偏移，或是使變應原特異性T細胞克隆凋亡或失能，從而達到使偏移的免疫系統恢復到平衡狀態的目的。因此，SLIT屬于對“因”治療[5]。在免疫治療期間部分患者有鼻炎癥狀發作，在急性發作期可合并使用抗組胺藥、噴鼻激素等對癥治療，緩解期予以減量維持或間歇用藥。

對于舌下特異性免疫療法，文獻關于深入研究臨床用藥的指導治療方案方面的報道不多，而在臨床實踐中，SLIT的起效時間和累計劑量是進行治療的重要臨床參考指標，對臨床醫師治療方案有指導意義。本研究顯示302例舌下含服粉塵螨滴劑免疫治療的患者中171例(56.6%)于用藥的10周內起效(10周用藥的累積計量為4220 μg)，其中于2、4、6、8、10周藥物起效的免疫治療患者人數分別為25、40、52、33、20例，第6周為藥物起效的高峰期。研究提示變應性鼻炎患者舌下含服粉塵螨滴劑的治療時間較快，在10周內超過50%的患者起效，出現臨床癥狀和體征的改善，臨床醫師就可以根據該起效時間節點，較早地調整綜合治療方案，逐步減少對癥治療藥物的種類和劑量，這樣不影響患者生活質量而最大化地減輕患者的經濟負擔，也增加患者對免疫治療的信心和順應性。而在藥物起效前的較短時期，為較好的控制癥狀，且提高患者免疫治療的順應性，應給以患者足夠的對癥治療。本研究還發現藥物起效12～16周后部分患者出現癥狀和體征評分的升高，這種藥物起效后鼻炎發作可能患者免疫治療后自身免疫調節有關，臨床醫師可予對癥治療加強控制。通過免疫治療起效時間的明確，臨床醫師可依據它制定不同治療時期的“對癥+對因”綜合治療方案，尤其是臨床合并對癥藥物劑量的增減，適當降低治療的直接或間接的治療成本，使患者其有較好順應性完成整個免疫療程，減少脫落率。

Nerin N.Bahceciler等曾對舌下給藥治療患有變應性鼻炎和過敏性哮喘的的兒童進行了6個月的臨床觀察，研究發現經過舌下給藥治療，臨床癥狀得到了很好的改善，血清總IgE水平也降低，并且未發現任何不良反應;C.Lombardi等對舌下給藥治療方式的安全性進行了長達3年的研究，發現舌下給藥方法療效確切、用藥安全，未發生嚴重不良反應[6-8]，國外對舌下特異性免疫療法的療效和安全已得到肯定，故此2001年世界衛生組織正式推薦舌下含服特異性免疫治療作為替代傳統皮下注射的脫敏療法。本研究隨訪1年以上的105例患者中顯效24例，有效62例，無效19例，總有效率為81.9%。與國內李祖望[9]、黃學勤[10]等的研究結果相符，舌下含服粉塵螨滴劑免疫治療變應性鼻炎是有效的。整個治療期間，共發生不良反應11例，無嚴重不良反應發生。該舌下特異性免疫療法是較安全的，因此認為舌下特異性免疫治療具有很好的臨床應用價值，值得推廣。本研究存在一定的問題:本研究顯示舌下免疫治療1年具有良好的療效及安全性，更長時間的情況需進一步研究評估中;未加入免疫學指標包括血清sIgE、sIgG4水平的評估;未設立對癥藥物或安慰劑對照組以對比。這些都需要在以后的研究中不斷改進。

[1]鐘文偉，趙云峰，黃錦葵，等.412例湛江地區變應性鼻炎患者變應原點刺試驗結果分析.廣東醫學院院報，2008，26(4):439-440.

[2]中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會，中華醫學會耳鼻咽喉科分會.變應性鼻炎的診治原則和推薦方案(2004年，蘭州).中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2005，40:166-167.

[3]卞如濂.唐法娣，呼吸藥理學新論，人民衛生出版社，2004:436.

[4]Mike Thomas.Allergic rhinitis:evidence for impact on asthma.BMC Pulmonary Medicine，2006，6:S4.

[5]程雷，李華斌.世界變態反應組織舌下免疫治療意見書(2009)解讀.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2011，46(1):80-83.

[6]C.Lombardi，S.Gargioni，A.Melchiorre，A.Tiri，P.Falagiani，G.W.Canonica，G.Passalacqua，Safety of sublingual immunotherapy with monomeric allergoid in adults:multicenter post-marketing surveillance study，Allergy，2001:56:989-992.

[7]Martin Penagos，MSc;Enrco Compalati，Francesco Tarantini，Rodrigo Baena-Cagnani，Jose Huerta，Giovanni Passalacqua，Giorgio Walter Canonica;2006，Efficacy of sublingual immunotherapy in the treatment of allergic rhinitis in pediatric patients 3 to 18 years of age:a meta-analysis of randomized placebo-controlled;Annals of Allergy，Asthma＆Immunology，97(10):141.

[8]G.W.Canonica，G.Passalacqua;Sublingual immunotherapy in the treatment of adult allergic rhinitis patients，Allergy，2006，61(suppl.81):20-23.

[9]李祖望，許昱，陶澤璋，陳婉儀，鄧愛玲，孔勇剛.標準化塵螨變應原疫苗舌下免疫治療變應性鼻炎的臨床研究.中國耳鼻咽喉頭頸外科，2010，17(1):4-6.

[10]黃學勤，程學仕，王俊芳，楊洋.粉塵螨滴劑治療變應性鼻炎的臨床療效及安全性觀察.安徽醫藥，2010，14(6):718-719.